培美曲塞同步放療治療未經(jīng)治療的老年局部進(jìn)展期非鱗非小細(xì)胞肺癌的Ⅰ期研究

肺癌是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一, 80%肺癌為非小細(xì)胞肺癌[1],34%非小細(xì)胞肺癌病人為Ⅲ期、局部進(jìn)展期肺癌[2]。3個(gè)隨機(jī)對(duì)照Meta分析顯示同步放化療(CRT)優(yōu)于單獨(dú)放療(RT)[3-5],有Ⅲ期研究發(fā)現(xiàn)相對(duì)序貫放化療,同步放化療提高病人長(zhǎng)期生存[6]。然而,同步放化療是否適合老年病人尚不清楚。對(duì)老年Ⅲ期無(wú)法手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌病人而言,輕度的毒性是可接受的。

培美曲塞是抗葉酸細(xì)胞毒性藥物[7],在年齡≥75歲老年非小細(xì)胞肺癌病人一線治療中,單藥培美曲塞療效與多西他賽單藥化療相似,這也是老年非小細(xì)胞肺癌病人標(biāo)準(zhǔn)治療方式,尤其對(duì)于非鱗非小細(xì)胞肺癌病人,培美曲塞因不良反應(yīng)小被認(rèn)為是安全有效的治療藥物[8-11]。無(wú)法手術(shù)的Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌同步放化療是標(biāo)準(zhǔn)治療模式[12]。

基于這些研究,我們開(kāi)始了Ⅰ期劑量爬坡試驗(yàn),用于評(píng)估培美曲塞同步放療治療年齡≥75歲局部晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌病人療效,目的是找到培美曲塞治療這部分病人最優(yōu)劑量。

1 對(duì)象與方法

本研究通過(guò)本院倫理委員會(huì)審查,病人治療前均簽署放化療同意書(shū)。

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡≥75歲;組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)分期為ⅢA或ⅢB期非鱗非小細(xì)胞肺癌;無(wú)法手術(shù),未行化療或放療;體能狀態(tài)(PS)評(píng)分0或1分,預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月;器官功能正常:白細(xì)胞(WBC)≥3.5×109/L,中性粒細(xì)胞≥1.5×109/L,血紅蛋白(HGB)≥90 g/L,血小板(PLT)≥10×109/L,血清膽紅素水平≤1.5 mg/dL),動(dòng)脈氧飽和度(SPO2)水平≥95%;沒(méi)有其他腫瘤,可行放療(V20≤35%)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) T3N1病人;近3個(gè)月患心肌梗死;血糖控制不好的糖尿病病人;急性感染,急性肺炎(通過(guò)胸片確認(rèn));腦血管疾病;有癥狀的心包積液;有癥狀的上腔靜脈綜合征;既往病人有嚴(yán)重神經(jīng)、精神病史;嚴(yán)重的心臟病,例如難以控制的心絞痛、心力衰竭、高血壓或心律失常;表面抗原陽(yáng)性乙型肝炎;或有其他嚴(yán)重合并癥。

1.3 評(píng)估 治療前,所有病人均行胸腹部增強(qiáng)CT、骨掃描、頭顱核磁和PET-CT,治療中病人每周檢查血常規(guī),每?jī)芍懿檠钡街委熃K止。每4～6周掃描評(píng)估治療療效。我們根據(jù)RECIST1.1評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)價(jià)病人治療效果。根據(jù)CTCAE 4.0標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)病人不良反應(yīng)。

治療中劑量限制性毒性(DLT)評(píng)價(jià)為:4級(jí)白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞減少持續(xù)時(shí)間≥4 d;粒細(xì)胞減少性發(fā)熱;4級(jí)血小板減少;3～4級(jí)非血液學(xué)毒性,除外惡心、嘔吐、脫發(fā)、放療后持續(xù)2周的3級(jí)食管炎、第二周期化療中斷。

1.4 治療 所有病人在第1、22、43、64天接受培美曲塞化療,另外化療前1 d、給藥當(dāng)天和給藥后1 d服用地塞米松,化療前7 d開(kāi)始服用葉酸和肌注VitB12,整個(gè)治療周期均需服用葉酸,每3個(gè)周期肌肉注射1次VitB2(圖1),培美曲塞初始劑量400 g/m2(level 1),計(jì)劃增加至500 g/m2(level 2)。如果治療中病人白細(xì)胞<3.0×109/L或血小板<75×109/L,培美曲塞治療將延緩至病人白細(xì)胞升至3.0×109/L以上或血小板<75×109/L以上。

病人先使用level 1劑量,如果沒(méi)有病人出現(xiàn)DLT,我們將化療劑量增加到level 2。當(dāng)病人都出現(xiàn)DLT時(shí),這個(gè)劑量叫最大劑量限制毒性(MTD)。當(dāng)部分病人發(fā)生DLT時(shí),其他沒(méi)有發(fā)生DLT的病人,化療劑量就增加至下一水平,后面可繼續(xù)開(kāi)展Ⅱ期試驗(yàn)進(jìn)行探討。如果使用level 2的劑量病人沒(méi)有發(fā)生DLT,那么同步放化療時(shí)培美曲塞的劑量推薦使用level 2的劑量,因?yàn)榕嗝狼麊嗡幓煹膭┝烤褪莑evel 2的劑量。如果所有病人使用level 1的劑量時(shí)出現(xiàn)DLT,我們將不再進(jìn)行Ⅱ期實(shí)驗(yàn),因?yàn)樗崾韭?lián)合治療對(duì)老年病人而言有更大的毒性。

胸部放療30次,總量60 GY,用6周時(shí)間完成,化療第1天開(kāi)始,CT定位,采用調(diào)強(qiáng)放療(IMRT),腫瘤體積(GTV)為肺窗可見(jiàn)原發(fā)腫瘤,及縱隔窗可見(jiàn)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移標(biāo)準(zhǔn):淋巴結(jié)短徑≥1 cm或PET-CT提示代謝增高淋巴結(jié),不包括對(duì)側(cè)肺門(mén)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。

圖1 計(jì)劃病人治療

本研究中臨床靶區(qū)(CTV)為GTV外放5 mm,同時(shí)包括同側(cè)肺門(mén)、縱隔、隆突下淋巴結(jié)。計(jì)劃靶區(qū)(PTV)為CTV三維方向外放5 mm。如果病人中性粒細(xì)胞<1.0×109/L,放療將停止,直到病人中性粒細(xì)胞≥1.0×109/L。治療中出現(xiàn)4級(jí)白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞減少,則停止放療使用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(rhG-CSF)治療。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共有2例病人入組,一般資料見(jiàn)表1。

表1 病人特點(diǎn)

2.2 治療結(jié)果 先給予level 1水平同步放化療,1號(hào)病人為87歲女性病人,身體各器官功能好,PS為0分,雖然沒(méi)有其他不良反應(yīng),但經(jīng)歷長(zhǎng)時(shí)間白細(xì)胞減少,第二周期化療中斷至35 d才開(kāi)始。療效評(píng)價(jià)為部分緩解(PR),總生存時(shí)間(OS)為909 d。2號(hào)病人為83歲男性,第一周期培美曲塞化療時(shí)沒(méi)有嚴(yán)重的不良反應(yīng),第二周期化療后,第32天發(fā)生粒細(xì)胞減少性發(fā)熱,立即使用rhG-CSF升粒細(xì)胞,同時(shí)頭胞吡肟預(yù)防性抗感染治療,但是病人出現(xiàn)SPO2下降,第35天時(shí)胸部CT提示雙肺彌漫性滲出性改變,病人診斷為藥物相關(guān)性肺炎伴急性呼吸窘迫綜合征,立即給予病人甲強(qiáng)龍1000 mg每天1次沖擊治療,但病人在第36天死亡。計(jì)劃V20和實(shí)際V20分別為23.6%和19.0%。治療前病人的胸部CT顯示輕度氣腫性肺大泡,沒(méi)有肺間質(zhì)性改變(圖2),雖然病人腫瘤縮小峰值超過(guò)30%,但病人死亡考慮與治療相關(guān)。所有入組病人都經(jīng)歷劑量限制性毒性,因此level 1的劑量被認(rèn)為是MTD。2例毒性及完成情況見(jiàn)表2。

表2 毒性分級(jí)和完成治療情況

圖2 2號(hào)病人治療前后胸部CT影像

3 討論

對(duì)局部進(jìn)展、無(wú)法手術(shù)的Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌病人進(jìn)行胸部原發(fā)腫瘤加區(qū)域淋巴引流區(qū)放療是標(biāo)準(zhǔn)治療模式[12],5年生存率僅有19%～36%[2],多個(gè)隨機(jī)臨床研究的Meta分析顯示同步放化療優(yōu)于單純放療,有Ⅲ期臨床研究顯示同步放化療較序貫放化療提高病人生存率[3-6],同時(shí)也顯著提高3～4級(jí)急性食管炎毒性[6],然而同步放化療是否適用于老年病人并不清楚。另一方面,也有研究報(bào)道指出同步放化療在老年病人中也有好的療效和耐受性[12]。

培美曲塞單一化療在非小細(xì)胞肺癌首程治療中已經(jīng)顯示了和多西他賽相似的療效,并且顯示更小的不良反應(yīng)[8]。一個(gè)有2671例非鱗非小細(xì)胞肺癌病人的Meta分析顯示病人年齡65～70歲、身體狀態(tài)好時(shí),使用培美曲塞的總生存率同年輕病人相似[13]。此外有報(bào)道顯示年齡≥75歲的病人,培美曲塞安全有效[9]。在非鱗非小細(xì)胞肺癌病人中,即使是老年病人培美曲塞也是非常有效并且毒性很低[9,14]。然而,對(duì)于老年局部進(jìn)展期非鱗非小細(xì)胞肺癌病人最佳治療現(xiàn)在仍缺少足夠數(shù)據(jù),近期Senan等[15]報(bào)道了順鉑聯(lián)合培美曲塞或足葉乙甙加胸部放療在年輕人和老年非鱗非小細(xì)胞肺癌的Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果,雖然培美曲塞并不優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)的同步放化療,但藥物相關(guān)的3～4級(jí)毒性顯著降低,包含中性粒細(xì)胞減少,由此認(rèn)為非常安全。這項(xiàng)研究建議培美曲塞聯(lián)合同步放療可以接受。

Atagi等[12]關(guān)于老年局部進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌病人胸部放療聯(lián)合或不聯(lián)合每日低劑量卡鉑報(bào)道中,病人總生存率顯著獲益(22.4個(gè)月vs.16.9個(gè)月;HR=0.68;P=0.019)。雖然近期臨床研究顯示同步放化療在年齡>75歲老年病人中可行并且有效,但病人年齡的閾值是70歲。我們這個(gè)Ⅰ期研究認(rèn)為培美曲塞400 mg/m2同步放療對(duì)于既往未接受過(guò)治療的老年局部進(jìn)展期非鱗非小細(xì)胞肺癌病人是MTD。因?yàn)閷?duì)于這部分人群它顯示了很大的毒性,我們不再開(kāi)展Ⅱ期研究。

根據(jù)本研究,我們認(rèn)為老年非鱗非小細(xì)胞肺癌病人使用培美曲塞同步放化療時(shí),培美曲塞400 mg/m2為MTD。同步放化療對(duì)于年齡≥75歲的局部進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌病人存在很大的毒性。