橋本氏甲狀腺炎與甲狀腺癌發(fā)病的相關(guān)性研究

陳軍 王富華 王育林 柏穎 周海舟

1.陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科；2.陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院門(mén)診部，重慶 400038

橋本氏甲狀腺炎（Hashimoto "s thyroiditis，HT）屬自身免疫性甲狀腺疾病，是臨床常為常見(jiàn)的甲狀腺炎癥，患者以甲狀腺腫大、獲得性甲減為主要臨床表現(xiàn)[1]。甲狀腺癌包括濾泡狀、乳頭狀、髓樣癌和未分化癌共4種病理類(lèi)型，以乳頭狀甲狀腺癌最為常見(jiàn)，雖然乳頭狀甲狀腺癌惡性程度較輕、預(yù)后較好，但也存在早期臨床癥狀特異性有限問(wèn)題，多數(shù)患者確診時(shí)已達(dá)晚期[2]。因此，尋求甲狀腺乳頭狀癌的預(yù)測(cè)指標(biāo)，有望實(shí)現(xiàn)甲狀腺乳頭狀癌的早期診治，改善患者預(yù)后質(zhì)量。一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示，橋本氏甲狀腺炎患者較非橋本氏甲狀腺炎患者有著更高的甲狀腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]，亦有報(bào)道指出，近年來(lái)橋本氏甲狀腺炎患病率與甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病率均呈上升趨勢(shì)[4]。因此，本研究選取404例甲狀腺結(jié)節(jié)患者進(jìn)行了病例對(duì)照研究，觀察橋本氏甲狀腺炎與甲狀腺乳頭狀癌的相關(guān)性，現(xiàn)將研究方法與結(jié)論予以總結(jié)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

隨機(jī)選擇2014年3月至2018年3月于我院就診的404例甲狀腺結(jié)節(jié)患者納入此次研究，患者均于我院接受甲狀腺全切或部分切除手術(shù)，術(shù)中冰凍病理或術(shù)后石蠟病理診斷明確；排除合并原發(fā)性甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)者，排除甲狀腺?gòu)?fù)發(fā)癌、轉(zhuǎn)移癌者，排除合并其他惡性腫瘤、全身免疫性疾病、感染性疾病者。404例患者中，男97例，女307例，年齡22～65歲，平均（39.81±11.26）歲，病理診斷：甲狀腺乳頭狀癌159例，甲狀腺良性結(jié)節(jié)245例（其中橋本氏甲狀腺炎5例，橋本氏甲狀腺炎合并其他良性結(jié)節(jié)12例，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫54例，甲狀腺腺瘤81例，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴腺瘤90例，毒性甲狀腺腫2例，亞急性甲狀腺炎1例）。

1.2 研究方法

按照患者病理診斷，將其分別納入甲狀腺乳頭狀癌組、甲狀腺良性結(jié)節(jié)組，對(duì)比兩組患者年齡、性別、病程、結(jié)節(jié)直徑及橋本氏甲狀腺炎患病率，應(yīng)用Logistic多因素回歸分析，總結(jié)影響甲狀腺乳頭狀癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素。此外，按照甲狀腺乳頭狀癌患者是否合并橋本氏甲狀腺炎，將其納入合并橋本氏甲狀腺炎組、未合并橋本氏甲狀腺炎組，對(duì)比兩組患者年齡、性別、病程、結(jié)節(jié)直徑、甲狀腺激素水平、甲狀腺自身抗體陽(yáng)性率差異，分析橋本氏甲狀腺炎對(duì)甲狀腺癌發(fā)病的影響；其中，甲狀腺自身抗體包括甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb），甲狀腺激素包括促甲狀腺激素（TSH）、總?cè)饧谞钕僭彼幔═T3）、總甲狀腺素（TT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）及游離甲狀腺素（FT4）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

對(duì)本臨床研究的所有數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0進(jìn)行分析，性別、HT患病率等計(jì)數(shù)資料以（n/%）表示，并采用χ2檢驗(yàn)，年齡、甲狀腺激素水平等計(jì)量資料以（x±s）表示，并采用t檢驗(yàn)，危險(xiǎn)因素分析采用Logistic回歸分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 甲狀腺乳頭狀癌與甲狀腺良性結(jié)節(jié)患者臨床資料

甲狀腺乳頭狀癌與甲狀腺良性結(jié)節(jié)患者年齡、結(jié)節(jié)直徑及橋本氏甲狀腺炎患病率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 甲狀腺乳頭狀癌與甲狀腺良性結(jié)節(jié)患者臨床資料對(duì)比（n/%）

2.2 影響甲狀腺乳頭狀癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素分析

Logistic多因素回歸分析顯示，年齡≥45歲為甲狀腺乳頭狀癌的保護(hù)因素，合并橋本氏甲狀腺炎、結(jié)節(jié)直徑≥2 cm為影響甲狀腺乳頭狀癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 影響甲狀腺乳頭狀癌的多因素回歸分析結(jié)果

2.3 甲狀腺乳頭狀癌合并與未合并HT患者臨床資料

合并HT組TgAb陽(yáng)性率、TPOAb陽(yáng)性率及TSH水平高于未合并HT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 甲狀腺乳頭狀癌合并HT與未合并HT患者臨床資料對(duì)比（x±s）

3 討論

自20世紀(jì)50年代甲狀腺乳頭狀癌合并橋本氏甲狀腺炎首次報(bào)道以來(lái)，二者發(fā)病率逐年升高，其相關(guān)性也成為了臨床研究的關(guān)注熱點(diǎn)[5]。鑒于不同臨床病理類(lèi)型的甲狀腺癌病理特征、生物醫(yī)學(xué)特性差別較大，而甲狀腺乳頭狀癌約占臨床甲狀腺癌的60%～70%[6]，此次研究就HT與甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病的相關(guān)性進(jìn)行了研究。

通過(guò)甲狀腺乳頭狀癌與甲狀腺良性結(jié)節(jié)患者臨床資料的對(duì)比，可以發(fā)現(xiàn)，年齡、結(jié)節(jié)直徑與甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，其中，年齡≥45歲者甲狀腺乳頭狀癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)稍低，其原因可能與年齡增長(zhǎng)伴隨的內(nèi)分泌激素水平變化有關(guān)；而結(jié)節(jié)直徑較大意味著病程較長(zhǎng)，癌變風(fēng)險(xiǎn)亦隨之上升[7]。除此之外，合并HT可使甲狀腺結(jié)節(jié)患者甲狀腺乳頭狀癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上升7.988倍，其機(jī)制可能為：1）HT的本質(zhì)為自身免疫紊亂，即機(jī)體對(duì)多種甲狀腺抗原產(chǎn)生抵抗，其病理特點(diǎn)為甲狀腺上皮細(xì)胞逐漸被單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞替代，進(jìn)而誘導(dǎo)RET/PTC重排，而RET經(jīng)基因重排后即成為甲狀腺乳頭狀癌基因，故有學(xué)者認(rèn)為，HT為甲狀腺乳頭狀癌前期病變[8-9]?；赗ET/PTC重排假說(shuō)，有研究發(fā)現(xiàn)，自由基的產(chǎn)生、細(xì)胞因子的分泌、細(xì)胞增殖和其他與炎癥相關(guān)的反映均可誘發(fā)濾泡細(xì)胞RET/PTC重排，另外，RET/PTC重排亦可激活下游信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)從而加劇甲狀腺炎癥，最終形成促腫瘤發(fā)生發(fā)展的微環(huán)境[10-12]。2）大量研究顯示，甲狀腺乳頭狀癌中可見(jiàn)免疫性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，故炎癥可能是甲狀腺癌變的起始因素[13]。HT往往伴隨著明顯淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，此時(shí)活氧簇可通過(guò)細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)DNA破壞與細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致基因突變[14]。此外，HT患者TSH升高可刺激濾泡上皮過(guò)度增生，也是誘發(fā)癌變的始動(dòng)因素[15]。本研究合并HT的甲狀腺乳頭狀癌患者TSH水平高于未合并HT組，印證了上述結(jié)論。

除TSH外，合并HT組TgAb陽(yáng)性率、TPOAb陽(yáng)性率亦高于未合并HT組，一方面，TgAb可識(shí)別甲狀腺乳頭狀癌和HT的共同甲狀腺球蛋白抗原表位，誘導(dǎo)HT向甲狀腺乳頭狀癌進(jìn)展[16]；另一方面，TPOAb能夠刺激甲狀腺細(xì)胞激活參與碘有機(jī)化過(guò)程的氧化物酶類(lèi)和過(guò)氧化氫，長(zhǎng)期暴露于激活的氧化物酶類(lèi)和過(guò)氧化氫環(huán)境下，也使得基因突變與炎癥反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大幅上升[17]。

最新研究發(fā)現(xiàn)，雖然甲狀腺乳頭狀癌合并HT者病灶數(shù)量較多，但其普遍年齡較小、癌灶較小且包膜外侵犯、淋巴轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移較少[18]。因此，強(qiáng)調(diào)HT患者的跟蹤隨訪以早期發(fā)現(xiàn)甲狀腺乳頭狀癌，對(duì)于提高甲狀腺癌臨床早期診治率、改善患者預(yù)后質(zhì)量有著重要意義。在今后的臨床實(shí)踐中，除關(guān)注45歲以下人群甲狀腺結(jié)節(jié)直徑的隨訪觀察外，還應(yīng)強(qiáng)調(diào)HT患者的長(zhǎng)期跟蹤隨訪，對(duì)于已出現(xiàn)獨(dú)立結(jié)節(jié)者，應(yīng)高度重視甲狀腺乳頭狀癌風(fēng)險(xiǎn)，盡量實(shí)現(xiàn)早期干預(yù)治療；在無(wú)法明確排除甲狀腺乳頭狀癌的前提下，建議積極開(kāi)展細(xì)胞學(xué)穿刺或手術(shù)探查，達(dá)到早期發(fā)現(xiàn)惡性病變的目的。

此次研究的局限性在于僅選取甲狀腺乳頭狀癌患者作為研究對(duì)象，未能明確HT與濾泡狀、髓樣癌等其他類(lèi)型甲狀腺癌的相關(guān)性，將在日后的研究中進(jìn)一步拓展樣本量加以明確。總體而言，HT與甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)病密切相關(guān)，監(jiān)測(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)患者甲狀腺激素、甲狀腺自身抗體變化，重視HT患者的長(zhǎng)期跟蹤隨訪，對(duì)于甲狀腺乳頭狀癌的早發(fā)現(xiàn)、早治療均有著重要意義。