國產(chǎn)預裝式人工晶狀體系統(tǒng)安全性和有效性的多中心研究

宋旭東 張紅 葉劍 盧奕 沈曄 管懷進 戴虹 嚴宏 陳松 王寧利

白內(nèi)障是一種致盲性晶狀體疾病，通過手術(shù)摘出混濁的晶狀體并植入人工晶狀體(intraocular lens,IOL)是治療白內(nèi)障最有效的方法。非球面IOL通過修改光學區(qū)表面的曲率，改變近軸光線與遠軸光線所形成焦點的相對位置，產(chǎn)生零球差或一定量的負球差，可降低或消除球差等高階像差[1]，提高IOL眼的成像質(zhì)量[2-4]，尤其是在夜間和昏暗條件下的視覺質(zhì)量。普諾明A1-UV型IOL是首款國產(chǎn)非球面IOL，術(shù)后并發(fā)癥少，視覺質(zhì)量優(yōu)秀且長期效果穩(wěn)定，臨床療效及安全性良好[5-7]，已被廣泛應用于臨床。但在臨床手術(shù)操作中，非預裝式IOL的準備過程需要先后經(jīng)歷拆封并取出IOL、拆封并取出導入頭、導入頭內(nèi)注入黏彈劑、IOL準確放置于導入頭內(nèi)、組裝導入頭與植入器步驟，不僅過程繁瑣，而且增加了IOL裝載錯誤和IOL污染風險。預裝式IOL系統(tǒng)通過巧妙的設計，化繁為簡，在提高患者手術(shù)體驗的同時降低手術(shù)風險。首款國產(chǎn)預裝式IOL系統(tǒng)(型號：AQBHL)，將AQBH型非球面IOL[8-10]預置于一次性植入器中制成，該系統(tǒng)將手術(shù)中的IOL準備過程簡化為注入黏彈劑、取出預裝式IOL系統(tǒng)兩步。本研究對國產(chǎn)全預裝系統(tǒng)(型號：AQBHL)植入AQBH型IOL與非預裝系統(tǒng)植入A1-UV型IOL的術(shù)中并發(fā)癥、術(shù)后視覺質(zhì)量和術(shù)后并發(fā)癥進行多中心臨床對照研究，以驗證國產(chǎn)AQBHL型預裝式IOL系統(tǒng)的安全性和有效性，現(xiàn)將臨床試驗結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2014年11月至2017年1月在首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院、天津醫(yī)科大學眼科醫(yī)院、陸軍軍醫(yī)大學陸軍特色醫(yī)學中心(大坪醫(yī)院)(原中國人民解放軍第三軍醫(yī)大學第三附屬醫(yī)院)、復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院、浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院、南通大學附屬醫(yī)院、北京醫(yī)院、西安市第四醫(yī)院/陜西省眼科醫(yī)院(原中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院)、天津醫(yī)科大學總醫(yī)院9家醫(yī)院就診的且符合入選標準的白內(nèi)障患者共120例(120眼)，年齡38～92歲。入選標準：18周歲以上；術(shù)眼核硬度為Ⅰ～Ⅲ級；術(shù)前角膜散光度<0.75 D；所有患者自愿參加試驗，均簽署知情同意書。排除標準：合并有其他眼部疾病或全身性疾病者；有手術(shù)禁忌證者；有眼內(nèi)手術(shù)史或近3個月有眼外傷史者；無人監(jiān)護或不能按醫(yī)囑隨訪者。

1.2 分組采用隨機開放設計，動態(tài)隨機以及多中心競爭入組。試驗組61例(61眼)，采用AQBHL型預裝式IOL系統(tǒng)植入普諾明AQBH型IOL[試驗產(chǎn)品：預裝設計；生產(chǎn)企業(yè)：愛博諾德(北京)醫(yī)療科技股份有限公司]。對照組59例(59眼)，采用依力施HS-I植入器和依力施SI-1導入頭植入普諾明A1-UV型IOL[對照產(chǎn)品：非預裝設計；生產(chǎn)企業(yè)：愛博諾德(北京)醫(yī)療科技股份有限公司]。試驗組和對照組的推注方式(螺旋式)、導入頭材料(聚丙烯)、導入頭外徑(2.2 mm)均相同。AQBH型IOL和A1-UV型IOL均為疏水性丙烯酸酯材料、一片式可折疊結(jié)構(gòu)、雙凸面形且后凸明顯、高次非球面光學設計，均為囊袋內(nèi)植入，適用于矯正成年人白內(nèi)障手術(shù)后無晶狀體眼的屈光狀態(tài)。AQBH型IOL材料具有藍紫光濾過功能，肝素表面處理；A1-UV型IOL材料具有紫外線濾過功能。

1.3 方法

1.3.1 手術(shù)方法每個醫(yī)院的所有手術(shù)均由同一位經(jīng)驗豐富的醫(yī)師完成，試驗組和對照組的手術(shù)方法一致。術(shù)前復方托吡卡胺滴眼液散瞳，愛爾凱因表面麻醉。2.8 mm透明角膜緣切口，前房注入黏彈劑，5.0～6.0 mm連續(xù)環(huán)形撕囊，水分離，超聲乳化晶狀體核，吸除皮質(zhì)，后囊拋光。囊袋內(nèi)注入黏彈劑，IOL囊袋內(nèi)植入并充分展開，輕壓IOL光學部使其與囊袋貼附。吸除前房內(nèi)黏彈劑，水密切口，術(shù)畢。術(shù)后典必殊滴眼液滴術(shù)眼，每天4次，共3周。

1.3.2 觀察指標分別于術(shù)后1 d、1周、1個月、3個月、6個月、1 a進行隨訪。每次隨訪均采用標準LogMAR視力表檢查裸眼遠視力、裸眼近視力、最佳矯正遠視力、最佳矯正近視力，記錄為LogMAR視力；采用電腦自動驗光儀測量球鏡度數(shù)、柱鏡度數(shù)；采用非接觸眼壓計測量眼壓；采用裂隙燈顯微鏡檢查前房反應、角膜水腫等并發(fā)癥，分級標準與以往研究一致[11-12]，并檢查IOL有無異常(如變色、混濁、閃輝、鈣化等)。術(shù)后3個月和6個月，采用對比敏感度測試儀在最佳矯正視力下測量對比敏感度。術(shù)后1 a，進行眼底檢查、角膜內(nèi)皮檢查。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行描述和分析。服從正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用均值±標準差描述，不服從正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用中位數(shù)(最小值，最大值)描述。視力、屈光度數(shù)、對比敏感度、眼壓、角膜內(nèi)皮細胞計數(shù)的組間比較采用獨立樣本t檢驗(正態(tài)分布)或Wilcoxon秩和檢驗(非正態(tài)分布)，組內(nèi)比較采用基于秩次的重復測量方差分析。前房炎性反應比例、角膜內(nèi)皮多形性變化的組間比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法。檢驗水準：α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 基本資料試驗組年齡(69.07±10.25)歲，對照組年齡(66.28±10.05)歲，組間差異無統(tǒng)計學意義(t=1.505，P=0.135)。試驗組中位瞳孔直徑3.00(2.50～4.00)mm，對照組中位瞳孔直徑3.00(2.50～4.00)mm，組間差異無統(tǒng)計學意義(U=0.786，P=0.432)。兩組受試者手術(shù)相關信息，包括手術(shù)眼別、手術(shù)持續(xù)時間、麻醉部位、切口位置、最終切口大小、切口閉合類型，組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)。手術(shù)醫(yī)師對于白內(nèi)障摘出難度、IOL植入難度、整體手術(shù)難度的主觀評價的組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)。術(shù)前及術(shù)后1 d、1周、1個月、3個月試驗組和對照組的有效病例數(shù)分別為61例、59例，61例、59例，59例、59例，59例、59例，59例、59例。共118例受試者(試驗組59例，對照組59例)完成了6個月的隨訪，94例受試者(試驗組48例，對照組46例)完成了1 a隨訪，隨訪期間沒有需要取出IOL或二次調(diào)整者。

2.2 有效性指標

2.2.1 視力術(shù)前及術(shù)后不同隨訪時間，兩組受試者視力之間的差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)。兩組受試者術(shù)后各隨訪時間點的視力較術(shù)前均有顯著提高(均為P<0.01)，術(shù)前的屈光不正狀態(tài)被有效矯正。兩組受試者的視力在術(shù)后1個月均達到穩(wěn)定狀態(tài)，術(shù)后3個月、6個月、1 a視力相對于術(shù)后1個月差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)，矯正效果比較穩(wěn)定。見表1。

2.2.2 等效球鏡度數(shù)術(shù)后1 d、1周兩組患者等效球鏡度數(shù)的差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)。術(shù)后1個月、3個月、6個月、1 a兩組等效球鏡度數(shù)的差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)。兩組受試者的等效球鏡度數(shù)在術(shù)后1個月均達到穩(wěn)定狀態(tài)，術(shù)后3個月、6個月、1 a的等效球鏡度數(shù)相對于術(shù)后1個月差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)。見表2。

2.2.3 對比敏感度術(shù)后6個月，明光眩光(135 Lux)條件下，空間頻率1.5 c·d-1、3.0 c·d-1、6.0 c·d-1、12.0 c·d-1、18.0 c·d-1的中位對比敏感度分別為：試驗組1.48(0.90～1.90)、1.49(0.00～2.20)、1.52(0.00～2.18)、1.08(0.00～1.78)、0.47(0.00～1.36)，對照組1.40(0.00～2.00)、1.53(0.00～2.20)、1.52(0.00～2.26)、1.18(0.00～1.78)、0.47(0.00～1.52)，組間差異均無統(tǒng)計學意義(Z=0.594，P=0.552；Z=-0.27，P=0.787；Z=0.277，P=0.781；Z=-0.783，P=0.434；Z=-0.229，P=0.818)。

術(shù)后6個月，暗光眩光(28 Lux)條件下，空間頻率1.5 c·d-1、3.0 c·d-1、6.0 c·d-1、12.0 c·d-1、18.0 c·d-1的中位對比敏感度分別為：試驗組1.35(0.60～2.00)、1.34(0.00～1.93)、1.14(0.00～2.11)、0.61(0.00～1.54)、0.00(0.00～1.18)，對照組1.40(0.85～2.00)、1.46(0.00～2.06)、1.21(0.00～1.99)、0.61(0.00～1.69)、0.00(0.00～1.25)，組間差異均無統(tǒng)計學意義(Z=-1.334，P=0.185；Z=-1.073，P=0.283；Z=-0.224，P=0.823；Z=0.191，P=0.849；Z=-0.414，P=0.679)。

表1 兩組受試者術(shù)前和術(shù)后不同隨訪時間的視力比較 [中位數(shù)(最小值，最大值)]

注：a為獨立樣本t檢驗；b為Wilcoxon秩和檢驗

表2 兩組受試者術(shù)前和術(shù)后不同隨訪時間的等效球鏡度數(shù)比較 [中位數(shù)(最小值，最大值)]

組別等效球鏡度數(shù)/D術(shù)前術(shù)后1 d術(shù)后1周術(shù)后1個月術(shù)后3個月術(shù)后6個月術(shù)后1 a試驗組-0.38(-16.00～3.75)0.25(-4.63～2.88)0.25(-4.25～1.25)0.00(-4.63～1.25)0.00(-4.00～5.00)0.00(-4.50～1.70)0.06(-4.50～1.00)對照組-0.63(-17.75～7.38)0.00(-3.63～3.00)0.00(-4.13～1.75)-0.13(-4.25～1.50)-0.13(-4.00～1.38)0.00(-4.13～1.13)0.00(-4.50～1.25)U值0.173-2.1342.050-0.3700.4240.375-0.606P值0.8620.0330.0350.7110.6720.7080.545

注：等效球鏡度數(shù)=球鏡度數(shù)+1/2柱鏡度數(shù)，統(tǒng)計學方法為Wilcoxon秩和檢驗

2.3 安全性指標

2.3.1 術(shù)中并發(fā)癥術(shù)前試驗組IOL均位于預裝式系統(tǒng)中的預定位置，無一例發(fā)生移位。術(shù)中全部IOL均一次性順利植入，無須重新抓取IOL再次推注。推注過程均可控且順暢，無一例出現(xiàn)推針錯位、IOL卡在導入頭中、導入頭裂傷、IOL光學部夾痕/折痕、襻斷裂或IOL前后表面位置翻轉(zhuǎn)。IOL在囊袋內(nèi)自然展開，展開速度適中，無一例出現(xiàn)前后襻黏連、襻與光學部黏連、襻彈出前囊口。未發(fā)生因推注系統(tǒng)導致的后囊膜破裂、內(nèi)皮損傷等術(shù)中并發(fā)癥。

2.3.2 眼壓術(shù)前試驗組和對照組眼壓分別為(13.38±3.21) mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)和(14.51±3.33)mmHg，組間差異無統(tǒng)計學意義(t=-1.903，P=0.059)。術(shù)后1 d，兩組均有個別受試者出現(xiàn)一過性眼壓升高，試驗組和對照組的中位眼壓分別為14.20(4.00～40.10)mmHg和14.00(6.80～28.40)mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)，組間差異無統(tǒng)計學意義(Z=-0.171，P=0.864)。術(shù)后1周至術(shù)后1 a，兩組受試者的眼壓均正常，組間差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)。術(shù)后1 a，試驗組和對照組眼壓分別為(13.05±2.55) mmHg和(14.13±2.93) mmHg，與術(shù)前比較差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)。

2.3.3 裂隙燈檢查各隨訪時間點，瞳孔、虹膜、視網(wǎng)膜、IOL和IOL位置均無異常，眼底無異常，無一例需要二次手術(shù)。在術(shù)后1個月內(nèi)，兩組均有部分患眼出現(xiàn)不同程度的房水閃輝、房水細胞、球結(jié)膜充血、球結(jié)膜水腫以及角膜水腫，大部分在術(shù)后1 d出現(xiàn)，多為輕度，經(jīng)對癥處理后術(shù)后1周基本消退。在術(shù)后3個月、6個月和1 a隨訪時，兩組受試者均無明顯的角膜水腫等炎性反應出現(xiàn)。見表3。

表3 裂隙燈下觀察結(jié)果 (n/%)

注：a為卡方檢驗；b為Fisher確切概率法

2.3.4 角膜內(nèi)皮細胞術(shù)后1 a，兩組角膜內(nèi)皮細胞計數(shù)分別為試驗組2087.00 個·mm-2和對照組2143.80 個·mm-2，組間差異無統(tǒng)計學意義(t=-0.782，P=0.436)。兩組角膜內(nèi)皮多形性變化0級(形態(tài)變異系數(shù)CV值<25，六角形細胞比例>65%)、1級(CV值25～30，六角形細胞比例60%～65%)、2級(CV值>30～35，六角形細胞比例55%～60%)、3級(>35～40，六角形細胞比例50%～55%)、4級(CV值>40，六角形細胞比例<50%)分別為試驗組2例(4.26%)、2例(4.26%)、7例(14.89%)、12例(25.53%)、24例(51.06%)，對照組4例(9.09%)、4例(9.09%)、6例(13.64%)、6例(13.64%)、24例(54.55%)，組間比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.557，P=0.455)。

3 討論

與傳統(tǒng)非預裝式植入器搭載IOL相比，全預裝式IOL系統(tǒng)隔絕了IOL與外界的接觸，在全部手術(shù)過程中IOL與外界零接觸，最大程度地減少因IOL污染引起的感染和炎癥風險。由于預先將IOL放置到植入器中，手術(shù)醫(yī)師或助手無需在IOL安裝上花費時間和精力，簡化了手術(shù)流程，提高了手術(shù)效率，同時消除了IOL裝載的誤差，避免由于裝載動作導致的IOL破損、光學面損傷或劃痕。本研究中，試驗組61例(61眼)采用AQBHL型預裝式IOL系統(tǒng)植入IOL，操作簡單、方便快捷，所有受試者均手術(shù)順利。螺旋式推注手柄具有良好的可控性，未出現(xiàn)IOL襻斷裂、IOL變形、IOL翻轉(zhuǎn)、后囊膜破裂、角膜虹膜損傷等術(shù)中并發(fā)癥，預裝式推注系統(tǒng)的安全性和有效性在本研究中得以證實。

AQBH型IOL與A1-UV型IOL均為單焦點設計，在囊袋內(nèi)代替天然晶狀體完成屈光功能。本研究中所有受試者的目標屈光度數(shù)均為正視，術(shù)后1周之內(nèi)部分病例存在角膜水腫等不同程度的前房反應，驗光結(jié)果并不能真實反映受試者的屈光狀態(tài)。兩組受試者的視力和屈光度數(shù)均在術(shù)后1個月達到穩(wěn)定的狀態(tài)，術(shù)后視力相對于術(shù)前有明顯提高，術(shù)后屈光度數(shù)相對于術(shù)前更接近正視，說明AQBH型IOL和A1-UV型IOL植入術(shù)后受試者視功能均得到明顯改善，且改善效果較為穩(wěn)定。

高階像差所造成的視覺質(zhì)量下降癥狀可獨立于視力表視力外出現(xiàn)。球差是影響人眼視覺質(zhì)量的重要高階像差，球差的存在使進入IOL眼的近軸光線與遠軸光線不能在視網(wǎng)膜上聚焦于一點而降低了成像質(zhì)量，從而影響對比敏感度。大瞳孔或昏暗條件下瞳孔擴大、高空間頻率和眩光狀態(tài)下，球差的影響更為顯著。AQBH型IOL與A1-UV型IOL均為非球面設計，均帶有一定量的負球差，補償角膜的正球差，降低白內(nèi)障術(shù)后IOL眼的總球差。術(shù)后3個月、6個月，兩組受試者明光、暗光的對比敏感度均在正常范圍內(nèi)，說明兩種IOL均能有效提高白內(nèi)障患者術(shù)后多種視覺環(huán)境下的對比敏感度，使IOL眼具有優(yōu)秀的視覺質(zhì)量。

眼壓對于維持眼球的正常形態(tài)、使各屈光介質(zhì)界面保持良好的屈光狀態(tài)具有重要的生理意義。已有研究表明，白內(nèi)障行晶狀體超聲乳化術(shù)后早期會出現(xiàn)短暫性眼壓升高，發(fā)生率為1.4%～6.0%，眼壓升高通常發(fā)生在術(shù)后2～24 h[13]。本研究中，術(shù)后1 d共5例(4.17%)受試者眼壓≥24 mmHg，其中試驗組2例(3.28%)(25.3 mmHg、40.1 mmHg)，對照組3例(5.08%)(24.0 mmHg、24.0 mmHg、28.4 mmHg)，可能與術(shù)中黏彈劑殘留、手術(shù)干擾血-房水屏障功能、前房炎癥刺激等有關。隨著前房結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、炎性反應消失，多數(shù)患眼術(shù)后2 d可自行緩解，全部受試者的眼壓在術(shù)后1個月均達到穩(wěn)定狀態(tài)。術(shù)后中遠期眼壓低于術(shù)前水平，可能與術(shù)后前房加深、房角加寬、小梁網(wǎng)開放數(shù)量增多有關。

角膜水腫、角膜內(nèi)皮損傷、前房反應、眼內(nèi)炎、IOL異常、IOL位置異常等為白內(nèi)障術(shù)后主要并發(fā)癥，不同程度地影響患者術(shù)后視覺質(zhì)量。本研究術(shù)后早期并發(fā)癥為炎性反應，術(shù)后1周基本消退；術(shù)后1 a未見IOL表面的異物反應，角膜內(nèi)皮細胞密度和形態(tài)正常。可見，AQBH型和A1-UV型兩種IOL均具有良好的生物相容性和安全性，植入后對人眼內(nèi)環(huán)境的擾動較小，均能為白內(nèi)障患者術(shù)后提供良好的安全性。

綜上所述，AQBHL型預裝式IOL系統(tǒng)操作簡便、安全高效，臨床應用的安全性與非預裝式推注系統(tǒng)相當；AQBH型IOL與A1-UV型IOL植入治療白內(nèi)障摘出術(shù)后無晶狀體眼的臨床療效相當，均可有效矯正術(shù)后視力且矯正效果穩(wěn)定，并具有良好的安全性。

注：宋旭東、張紅、葉劍、盧奕、沈曄、管懷進、戴虹、嚴宏、陳松對本文有同等貢獻。