女性阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者睡眠期頦舌肌肌電的研究

張 巖 劉振華 趙英姿 王尊奇 趙永俊 湯明璐 王富敏 賈珊珊

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）是一種常見的睡眠障礙，其主要的致病因素包括由于上氣道解剖結(jié)構(gòu)不良造成的空間狹窄，神經(jīng)肌肉驅(qū)動(dòng)不足，上氣道腔內(nèi)負(fù)壓增高以及咽腔外部脂肪的增多等[1]。概括起來就是上氣道解剖結(jié)構(gòu)的異常和上氣道擴(kuò)張肌張力大小的變化造成的OSAHS 患者睡眠時(shí)反復(fù)出現(xiàn)上氣道塌陷，導(dǎo)致其間歇性低氧血癥、高碳酸血癥等。這些可對機(jī)體產(chǎn)生一系列全身危害如加重或誘發(fā)心腦血管疾病、糖尿病、癲癇、性功能障礙等，也影響了多種激素的分泌。

大多數(shù)OSAHS 患者有不同程度的上氣道解剖結(jié)構(gòu)異常，但仍有部分患者并無明顯結(jié)構(gòu)異常。在睡眠期間，頦舌肌肌電活性可能會(huì)增加到足以防止覺醒期間咽部塌陷的水平，頦舌肌肌電圖的斜率顯著高于而其他咽喉部肌肉，咽喉部非頦舌肌的肌電活性并無明顯改變[2，3]。研究發(fā)現(xiàn)假如沒有神經(jīng)肌肉功能因素的作用，僅有1/3 的睡眠呼吸暫?？捎媒馄室蛩亟忉屍湓騕4]。上氣道擴(kuò)張?。W舌肌）肌電活性的改變是引發(fā)OSAHS 發(fā)病的重要機(jī)制。有流行病學(xué)研究（30 歲~60 歲）顯示，OSAHS 女性發(fā)病率約為2%，為男性的一半，對絕經(jīng)后女性應(yīng)用雌激素可使OSAHS在其人群中的發(fā)病率恢復(fù)至絕經(jīng)前水平，且頦舌肌活性也有所增強(qiáng)[5，6]。由此筆者猜想，頦舌肌肌電活性與性激素水平是否具有一定的相關(guān)關(guān)系。以往針對OSAHS 患者頦舌肌肌電的研究以男性居多，為了進(jìn)一步探討頦舌肌肌電與OSAHS 發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，2017年3月~2018年3月，筆者觀察了OSHAS 女性患者睡眠時(shí)頦舌肌肌電水平的變化情況。

資料和方法

1.受試對象：病例選擇標(biāo)準(zhǔn)：觀察組選自山東省立醫(yī)院睡眠監(jiān)測中心及口腔正畸科經(jīng)PSG 診斷的女性O(shè)SHAS 患者30 例，年齡（46.60±12.41）歲，BMI（27.57±5.49）kg/m2。多導(dǎo)睡眠儀檢測睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）≥10，臨床表現(xiàn)為夜間打鼾、低通氣乃至呼吸暫停，以及白天嗜睡等癥狀。對照組選自山東省立醫(yī)院查體中心接受體檢的健康查體者30 例，年齡（43.27±13.24）歲，BMI（25.72±2.53）kg/m2，AHI＜1.5 且無夜間睡眠打鼾或其他呼吸睡眠障礙的臨床癥狀。兩組年齡、BMI 比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并口鼻咽喉部疾病等可能導(dǎo)致氣道阻塞的因素；②嚴(yán)重心、肺功能不全；③甲狀腺疾病、糖尿病等全身性內(nèi)分泌及代謝性疾??；④明顯的顱面部畸形（如小下頜）；⑤受檢前3個(gè)月內(nèi)服用過激素類藥物。

2.睡眠監(jiān)測及頦舌肌肌電采集：采用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀監(jiān)測睡眠，下頜表面電極法實(shí)時(shí)測量頦舌肌肌電，二者的監(jiān)測同步進(jìn)行。所有受試者必須在睡眠狀態(tài)下進(jìn)行至少7h 監(jiān)測，在進(jìn)入睡眠監(jiān)測室前4小時(shí)內(nèi)不要攝入酒精或咖啡因。多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀為飛利浦Alice 5 和康迪Compumedics E-series 系列產(chǎn)品，以基礎(chǔ)睡眠診斷蒙太奇安置電極，口鼻氣流采用壓力和熱敏雙傳感器，血氧飽和度采用Nonin 或Masimo 指部探頭。所有睡眠分期、呼吸事件的判定及下頜頦舌肌肌電采集操作均由睡眠實(shí)驗(yàn)室的熟練技術(shù)員按照美國睡眠醫(yī)學(xué)會(huì)2016 版指南（AASM manual2.3）的規(guī)則完成。檢測指標(biāo)包括AHI、覺醒指數(shù)、睡眠效率、平均血氧飽和度、最低血氧飽和度等。

3.頦舌肌肌電活性的測量和評價(jià)：為了便于對比每個(gè)睡眠周期以及覺醒時(shí)的肌電活性，筆者將整個(gè)睡眠監(jiān)測劃分為穩(wěn)定狀態(tài)與不穩(wěn)定狀態(tài)。所謂的穩(wěn)定狀態(tài)是指任意一段30 秒的連續(xù)睡眠監(jiān)測記錄處于同一個(gè)睡眠周期，肌電信號、血氧飽和度、呼吸氣流保持平穩(wěn)，PSG 信號及現(xiàn)場視頻觀察無肢體運(yùn)動(dòng)，OSAHS 患者無呼吸暫停、低氧、低通氣等呼吸事件的發(fā)生。此外，在OSAHS 患者呼吸事件發(fā)生的前后10 秒也被筆者歸為睡眠的不穩(wěn)定狀態(tài)。為了排除對于肌電結(jié)果不必要的干擾，筆者只分析睡眠穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)的肌電數(shù)據(jù)。在統(tǒng)計(jì)時(shí)，筆者對每位受試者隨機(jī)截取睡眠監(jiān)測片段，這些片段分別來自于清醒期（W 期）、N1 期、N2 期、N3 期和REM 期的穩(wěn)定狀態(tài)（W 期為閉眼平靜呼吸狀態(tài)），每個(gè)片段時(shí)長10秒，每人每個(gè)睡眠周期截取20 個(gè)片段，然后編寫代碼對其中的頦舌肌肌電波形進(jìn)行大數(shù)據(jù)運(yùn)算。

頦舌肌肌電活性可通過測量其波形振幅進(jìn)行評價(jià)，即通過計(jì)算截取的原始肌電波形的均方根振幅（Root Mean Square Amplitude，RMS Amplitude），對各周期的表面肌電活性進(jìn)行比較。均方根振幅反映了一定時(shí)間內(nèi)肌肉放電的平均水平。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料采用±s 表示，使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)及非參數(shù)檢驗(yàn)分析兩組之間的差異。相關(guān)性分析采用Pearson 相關(guān)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.兩組研究對象頦舌肌肌電活性的比較：通過對兩組研究對象各睡眠周期頦舌肌肌電數(shù)據(jù)的計(jì)算，筆者發(fā)現(xiàn)，觀察組頦舌肌肌電活性在慢波睡眠階段（N3 期）及清醒期有明顯升高，與對照組相比其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；在快動(dòng)眼睡眠期（REM期）有所降低，與對照組相比其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組研究對象各睡眠周期頦舌肌肌電均方根振幅（t檢驗(yàn)，單位：μV）

為了減少誤差，筆者分別計(jì)算了穩(wěn)定睡眠狀態(tài)時(shí)各睡眠期吸氣相和呼氣相波幅的峰值，結(jié)果顯示吸氣相與呼氣相的肌電峰值無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此實(shí)驗(yàn)結(jié)果在一定程度上反映了兩組在不同睡眠周期頦舌肌肌電的變化趨勢，但不同個(gè)體間的肌電值差異較大，為了更加直觀的比較各睡眠周期頦舌肌肌電活性的變化情況，筆者通過肌電數(shù)值計(jì)算了每個(gè)受試者不同睡眠周期之間的肌電變化幅度，再將此變化進(jìn)行比較，百分?jǐn)?shù)值越高代表變化幅度越大。通過比較各個(gè)睡眠周期相對清醒期的肌電變化，發(fā)現(xiàn)觀察組相較對照組的變化有顯著差異，出現(xiàn)整體降低趨勢。同時(shí)，進(jìn)一步比較兩組在N2 期、N3 期及R 期之間的肌電變化情況（表2），顯示相對對照組，觀察組的N3 期和R 期肌電都比N2 期有大幅變化，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

2.相關(guān)性分析（r 代表Pearson 相關(guān)系數(shù)）：通過SPSS Statistics 20 軟件對觀察組和對照組的睡眠監(jiān)測指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析（表3、4），筆者發(fā)現(xiàn)代表睡眠呼吸暫停病情嚴(yán)重程度的AHI 指數(shù)及最低血氧飽和度均與頦舌肌在N3 期、R 期、清醒期肌電具有顯著相關(guān)性（P＜0.05），見表3、4。

表2 睡眠周期之間肌電活性大小比較（t 檢驗(yàn)）

表3 AHI指數(shù)與主要睡眠監(jiān)測指標(biāo)的相關(guān)性

表4 最低血氧飽和度與主要睡眠監(jiān)測指標(biāo)的相關(guān)性

討 論

胡寶明等通過口外表面電極定量分析下頜肌電活性[7]，發(fā)現(xiàn)其變化規(guī)律能基本反應(yīng)上氣道擴(kuò)張?。ㄖ饕割W舌?。┗钚缘淖兓?guī)律，且為無創(chuàng)操作，患者容易接受，戴用后更容易入眠，可與多導(dǎo)睡眠監(jiān)測（PSG）同步，具有良好的有效性與可重復(fù)性。

一項(xiàng)針對成年男性的研究發(fā)現(xiàn)，中年健康男性的上氣道功能雖然優(yōu)于同性別的OSAHS 患者，但弱于年輕健康男性[8]。肥胖對于OSAHS 患者病情嚴(yán)重程度的影響已經(jīng)確定。肥胖對于OSAHS 疾病的促進(jìn)作用亦被大量文獻(xiàn)所證實(shí)。本實(shí)驗(yàn)在排除年齡和體重因素對結(jié)果的影響后發(fā)現(xiàn)，相比健康女性，患有OSAHS 的女性在清醒期頦舌肌肌電活性有明顯升高，REM 期OSAHS 女性患者頦舌肌肌電活性則有明顯降低。

Fogel 等人的研究表明[8]，相比于健康成人，在清醒狀態(tài)下的OSAHS 患者，其頦舌肌有更高的肌電活性，但入睡以后又出現(xiàn)了更大幅度的降低，他同時(shí)指出，初始睡眠時(shí)上氣道肌肉活性的降低是由于缺乏一個(gè)“覺醒”刺激，而不是對上氣道負(fù)壓回應(yīng)的減少，在OSAHS 成年患者中，這種覺醒刺激的作用比健康成年人更強(qiáng)。研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS 患者的病情在REM 期會(huì)更加嚴(yán)重，而慢波睡眠（SWS）即N3 期有著長時(shí)穩(wěn)定的呼吸，很少發(fā)生呼吸阻塞[9，10]。有最新的研究在比較了N2 期與N3 期頦舌肌肌電后通過頻域分析發(fā)現(xiàn)，N3 期肌電的復(fù)合峰值密度高于N2期[11]。雖然OSAHS 病人的病情嚴(yán)重程度及AHI 指數(shù)不同，但是他們的頦舌肌肌電活性在不同睡眠周期的變化規(guī)律具有一致性，即隨著睡眠周期的變化而改變[12]。有研究表明[13]：REM 期頦舌肌的肌電活性明顯小于NREM 期，而這個(gè)時(shí)期頦舌肌肌張力降低和是否患有OSAHS 無關(guān)[14]，OSAHS 患者此期發(fā)生呼吸暫停的時(shí)間更長，最低血氧飽和度下降得更低。因此，此時(shí)上氣道擴(kuò)張肌（頦舌?。埩Φ慕档停赡苁惯@個(gè)睡眠周期OSAHS 更為嚴(yán)重。而OSAHS 患者在清醒期，頦舌肌運(yùn)動(dòng)中樞傳導(dǎo)性相比健康成年人有所增加[15]。

本實(shí)驗(yàn)與以上研究結(jié)論基本相同。本實(shí)驗(yàn)針對女性O(shè)SAHS 患者頦舌肌肌電的測量結(jié)果顯示：其清醒期、REM 期和N3 期的肌電活性均有顯著改變，具體表現(xiàn)為清醒期及N3 期頦舌肌肌電活性有明顯升高，REM 期有所降低。在本實(shí)驗(yàn)對肌電的測量中，由于年齡跨度較大以及每個(gè)人骨骼的解剖形態(tài)以及皮膚、脂肪厚度的差異，可能會(huì)對電極安放造成不同的影響，這都會(huì)對表面肌電的測量結(jié)果產(chǎn)生影響，這種局限性是我們不得不承認(rèn)的。因此，筆者通過肌電數(shù)值計(jì)算了每個(gè)受試者不同睡眠周期之間的肌電變化幅度，將之進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)觀察組相較對照組在各個(gè)睡眠周期相對清醒期的變化出現(xiàn)整體降低趨勢。與國外近期觀查結(jié)果[16]相近，觀察組在清醒期的頦舌肌肌電顯著較高，為此筆者進(jìn)一步比較了兩組在N2 期、N3 期及R 期之間的肌電變化情況，顯示女性O(shè)SAHS 患者頦舌肌在REM 期的肌電活性顯著小于NREM 期，N3 期相較于N2 期的升高亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究解釋健康成人REM 期頦舌肌肌電活性的降低的原因是，相較于N2 期，此期單個(gè)運(yùn)動(dòng)單元（single motor unit，SMU）活動(dòng)明顯減少[17]。而本實(shí)驗(yàn)中女性O(shè)SAHS 患者N3 期肌電活性有顯著增強(qiáng)，則可能是由于此期氣道阻塞的頻率低于輕度睡眠N2 期。

由于臨床上有些OSAHS 患者的AHI 增高和最低血氧飽和度的降低程度并不平行，目前推薦以AHI 為標(biāo)準(zhǔn)對OSAHS 病情程度評判，注明低氧血癥情況。OSAHS 患者睡眠時(shí)血氧飽和度的改變對其疾病嚴(yán)重程度的影響不可忽視。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)[18]，隨著低氧活動(dòng)的進(jìn)行，小鼠頦舌肌肌纖維類型可發(fā)生有規(guī)律的轉(zhuǎn)化，從而影響其功能。本實(shí)驗(yàn)中，最低血氧飽和度與慢波睡眠和快動(dòng)眼睡眠階段的頦舌肌肌電活性均有顯著的相關(guān)關(guān)系。

目前有大量研究支持頦舌肌肌電活性與血清雌激素水平有關(guān)。有基礎(chǔ)研究指出17β-雌二醇可通過調(diào)節(jié)缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）的表達(dá)對頦舌肌起到保護(hù)作用[19]。侯玉霞等[20]通過對雌性大鼠頦舌肌肌功能的研究發(fā)現(xiàn)，去除卵巢的雌性大鼠頦舌肌電和收縮功能有明顯降低。國外最新研究也證實(shí)[21]，肌電頻率的測量結(jié)果受到雌激素波動(dòng)的影響。但是頦舌肌肌電活性與血清性激素水平的相關(guān)關(guān)系以及其中是否存在某種內(nèi)在作用機(jī)制仍有待于進(jìn)一步的研究探索。