COPD急性加重期不同臨床表型相關(guān)性分析

郭太平，孟凡亮

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院呼吸內(nèi)科，合肥 238000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)發(fā)病率和病死率高，預(yù)計(jì)到2020年成為世界第三大死亡原因。COPD是一種異質(zhì)性疾病，不同患者的病理生理、影像學(xué)改變、臨床表現(xiàn)、病情進(jìn)展、治療反應(yīng)和預(yù)后均有很大差異，可分為與易感因素、呼吸生理、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)和合并癥相關(guān)的多種表型，能夠反映疾病特征和嚴(yán)重程度的差異，其中肺功能表型和全身炎性反應(yīng)表型是重要的COPD相關(guān)表型[1]。雖然目前肺功能是評估COPD嚴(yán)重程度的主要指標(biāo)，但不能全面反映COPD的異質(zhì)性，探討多種表型之間的相關(guān)性對于指導(dǎo)表型特異性治療和判斷預(yù)后具有重要意義。炎癥機(jī)制和自身免疫機(jī)制與COPD的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，多種炎癥介質(zhì)如白細(xì)胞介素(IL)-6、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)異常表達(dá)和炎性細(xì)胞浸潤在COPD氣道炎癥和全身炎癥的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[2-3]。研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者氣道、肺實(shí)質(zhì)及肺血管均有T淋巴細(xì)胞浸潤，COPD患者免疫功能紊亂[4-5]。COPD肺功能持續(xù)不可逆地惡化，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，慢性阻塞性肺疾病評估測試(CAT)是評估CODP患者生活質(zhì)量和病情嚴(yán)重程度的重要工具，在歐美國家廣泛應(yīng)用，但國內(nèi)關(guān)于CAT評分與炎癥和免疫等多項(xiàng)指標(biāo)間的綜合分析甚少[6]。目前COPD全身炎性反應(yīng)和自身免疫紊亂與COPD嚴(yán)重程度和臨床表現(xiàn)之間的關(guān)系尚未完全明確。本文通過研究COPD急性加重期不同分級患者h(yuǎn)s-CRP、IL-6與T淋巴細(xì)胞亞群水平的變化及其與CAT評分和肺功能的相關(guān)性，探討上述指標(biāo)在COPD急性加重期病情評估中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2017年9月至2018年4月因COPD急性加重入住本院呼吸內(nèi)科的患者90例，其中男66例，女24例，年齡52～87歲，平均(72.5±7.7)歲，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)15.22～29.52 kg/m2，平均(21.65±3.53)kg/m2，吸煙指數(shù)515(0,800)，均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)2013年修訂的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)和分期定義[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并哮喘、肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張、肺間質(zhì)纖維化等其他慢性肺疾?。?2)合并嚴(yán)重的心、肝、腎疾??；(3)惡性腫瘤；(4)自身免疫性疾病；(5)肺外感染性疾??；(6)近1個(gè)月內(nèi)接受過全身激素治療者(口服或靜脈注射治療)。按慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD)分級分為4組，Ⅰ級20例、Ⅱ級25例、Ⅲ級25例、Ⅳ級20例。各組年齡、性別比例、BMI、吸煙指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意。

1.2方法

1.2.1檢測方法 受試對象入院次日空腹采集肘靜脈血4 mL，靜置30 min，4 000 r/min離心5 min，分離血清，-20 ℃保存?zhèn)錂z。血清hs-CRP采用免疫比濁法檢測，試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司生產(chǎn)；IL-6采用上轉(zhuǎn)發(fā)光法檢測，試劑盒由北京熱景生物技術(shù)股份有限公司生產(chǎn)；T淋巴細(xì)胞亞群采用流式細(xì)胞術(shù)檢測，包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+，流式細(xì)胞儀為美國BD FACSCantoTMⅡ型，采用配套試劑，操作均按試劑盒說明書進(jìn)行。

1.2.2CAT評分 采用CAT量表，由患者在入院當(dāng)天獨(dú)立對各項(xiàng)目進(jìn)行評分，量表包含咳嗽、咳痰、胸悶、爬坡或爬一層樓的感覺、家務(wù)活動(dòng)、外出信心、睡眠質(zhì)量、精力8個(gè)項(xiàng)目，總分40分，0～10分為輕微影響患者，11～20分為中等影響患者，21～30分為嚴(yán)重影響患者，31～40分為非常嚴(yán)重影響患者。

1.2.3肺功能 患者入院次日行肺功能檢查，均由同一位醫(yī)師測定，采用德國耶格肺功能儀，檢測指標(biāo)包括1 s用力呼氣容積(FEV1)、1 s用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%pred)、1 s用力呼氣容積占用力肺活量比值(FEV1/FVC)。

2 結(jié) 果

2.1CAT評分、hs-CRP、IL-6、肺功能比較 不同GOLD分級CAT評分、hs-CRP、IL-6隨GOLD分級增加而增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；肺功能指標(biāo)FEV1、FEV1%pred、FEV1/FVC隨GOLD分級增加而降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表1 不同GOLD分級性別比例、年齡、BMI、吸煙指數(shù)比較

表2 不同GOLD分級CAT評分、hs-CRP、IL-6、肺功能指標(biāo)比較

*：P<0.05，與Ⅰ級比較；#：P<0.05，與Ⅱ級比較；△：P<0.05，與Ⅲ級比較

表3 不同GOLD分級T淋巴細(xì)胞亞群比較

*：P<0.05，與Ⅰ級比較；#：P<0.05，與Ⅱ級比較；△：P<0.05，與Ⅲ級比較

2.2T淋巴細(xì)胞亞群比較 不同GOLD分級T、CD8+差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；Ⅳ級CD4+低于其他3級，Ⅲ級CD4+低于Ⅰ級和Ⅱ級，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，Ⅰ級和Ⅱ級CD4+差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；CD4+/CD8+隨GOLD分級增加而降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

2.3相關(guān)性分析 hs-CRP與IL-6呈正相關(guān)(r=0.563，P<0.01)；hs-CRP、IL-6與CD4+、CD4+/CD8+均呈負(fù)相關(guān)(hs-CRP：r=-0.498、-0.654；IL-6：r=-0.457、-0.598，P<0.01)；hs-CRP、IL-6與FEV1、FEV1%pred、FEV1/FVC均呈負(fù)相關(guān)(hs-CRP：r=-0.694、-0.770、-0.732；IL-6：r=-0.641、-0.694、-0.631，P<0.01)；CD4+、CD4+/CD8+與FEV1、FEV1%pred、FEV1/FVC均呈正相關(guān)(CD4+：r=0.624、0.602、0.508；CD4+/CD8+：r=0.738、0.825、0.812，P<0.01)；CAT評分與hs-CRP、IL-6均呈正相關(guān)(r=0.605、0.596，P<0.01)，與CD4+、CD4+/CD8+、FEV1、FEV1%pred、FEV1/FVC均呈負(fù)相關(guān)(r=-0.501、-0.722、-0.652、-0.812、-0.775，P<0.01)。

3 討 論

COPD作為一種高度異質(zhì)性疾病，表型分類標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，各表型之間存在交互影響機(jī)制，單純根據(jù)病理生理、臨床表現(xiàn)、易感因素的表型分類不能全面地反映COPD的異質(zhì)性，探討不同表型特異性指標(biāo)之間的相關(guān)性，有助于多維評估COPD患者的全身狀態(tài)，更好地指導(dǎo)個(gè)體化治療[8]。全身炎性反應(yīng)表型是重要的COPD表型之一。COPD炎癥并不局限于氣道和肺實(shí)質(zhì)，而是表現(xiàn)為全身炎性反應(yīng)異常激活，CRP、IL-8、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α和瘦素等循環(huán)細(xì)胞因子增加[9]。研究發(fā)現(xiàn)全身炎性反應(yīng)在COPD病程中持續(xù)漸進(jìn)發(fā)展，血清IL-6和CRP水平升高可預(yù)測COPD患者的病死率[10]。EMAMI等[11]研究發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定期COPD患者血清IL-6和CRP隨GOLD分級升高而升高，IL-6與FEV1和FEV1/FVC呈正相關(guān)。RUBINI等[12]認(rèn)為，IL-6在誘導(dǎo)氣道阻力增加中具有致因作用，IL-6通過促進(jìn)膠原聚集、抑制細(xì)胞外基質(zhì)分解和刺激成纖維細(xì)胞增殖參與COPD氣道重塑。本研究結(jié)果顯示血清hs-CRP、IL-6水平與氣流受限程度呈正相關(guān)，推測炎癥因子高表達(dá)可促進(jìn)COPD患者的氣道黏液高分泌和氣道重塑，從而促使肺功能惡化，檢測血清IL-6、hs-CRP水平可反映急性加重期炎癥程度。

COPD患者穩(wěn)定期和急性加重期免疫功能均低下，誘發(fā)反復(fù)呼吸道感染致氣道重塑和氣流阻塞，促使COPD漸進(jìn)性惡化。正常免疫功能的維持與T細(xì)胞亞群的分布密切相關(guān)，CD4+/CD8+比值的相對穩(wěn)定性是維持正常免疫功能的重要因素。本研究結(jié)果顯示細(xì)胞免疫功能與氣流受限程度呈負(fù)相關(guān)，推測CD4+T細(xì)胞的減少可導(dǎo)致輔助抗體生成和輔助淋巴細(xì)胞作用的降低，而CD8+T細(xì)胞的增加可導(dǎo)致抗體生成的抑制，T淋巴細(xì)胞免疫功能失衡，呼吸道防御能力下降，患者易反復(fù)感染導(dǎo)致COPD惡化；同時(shí)炎癥因子水平與細(xì)胞免疫功能呈負(fù)相關(guān)，提示炎癥介質(zhì)和細(xì)胞免疫存在交叉影響機(jī)制，共同促進(jìn)COPD的發(fā)生與發(fā)展。

隨著對 COPD 的認(rèn)識越來越深入，從以前單純強(qiáng)調(diào)肺功能分級，到現(xiàn)在更全面的綜合急性發(fā)作次數(shù)和主觀癥狀進(jìn)行病情評估，更有利于針對特異表型的個(gè)體化治療[13]。肺功能可反映氣流受限的嚴(yán)重程度，F(xiàn)EV1快速下降與高住院率和高病死率密切相關(guān)，以肺功能為代表的生理學(xué)指標(biāo)變化是一種獨(dú)特的COPD表型[14]，但就個(gè)體用藥而言，僅肺功能指標(biāo)并不能完全反映COPD患者的總體情況，不能單獨(dú)用于指導(dǎo)COPD的治療。2011年GOLD使用CAT評分作為評估COPD臨床癥狀的工具，為COPD臨床癥狀和生存質(zhì)量的評估提供了客觀和可靠的基礎(chǔ)。GHOBADI等[15]發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定期血清IL-6水平與GOLD分級和CAT評分均呈正相關(guān)，炎癥標(biāo)志物的增加與生活質(zhì)量的降低和缺氧程度有關(guān)。本研究結(jié)果顯示CAT評分與肺通氣指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)，與炎癥因子水平呈正相關(guān)，推測可能是COPD患者體力活動(dòng)的減少增加了炎癥因子如CRP、IL-6和纖維蛋白原等的表達(dá)[16]；同時(shí)CAT評分與細(xì)胞免疫功能呈負(fù)相關(guān)，提示患者生存質(zhì)量的下降與全身炎性反應(yīng)和細(xì)胞免疫功能的下降密切相關(guān)。因此包括CAT評分、肺功能指標(biāo)、炎癥和細(xì)胞免疫水平的多種表型相關(guān)因子的綜合評估有助于判斷COPD急性加重期病情嚴(yán)重程度，對指導(dǎo)個(gè)體化治療和判斷預(yù)后具有重要意義。