利培酮聯(lián)合鹽酸丁螺環(huán)酮片改善精神分裂癥患者康復(fù)期認(rèn)知功能

唐本玲，沈尤蘭，田雪入，唐琦，賈金華，王在斌，劉迎建，羅楊

精神分裂癥是一組病因未明的精神病，緩慢起病，具有特征性的感知、思維、情感、行為等多方面的障礙和精神活動(dòng)的不協(xié)調(diào)。目前大量研究反復(fù)證實(shí)精神分裂癥患者存在多種明顯的認(rèn)知缺陷癥狀，包括記憶力、注意力、執(zhí)行控制功能等[1-3]。目前臨床上常用的非典型抗精神病藥物（atypical antipsychotic drugs，AAPD）氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮、阿立哌唑等在一定程度上能夠改善精神分裂癥患者特定類(lèi)型的認(rèn)知功能損害，但改善作用有限且療效仍不確定。因此，選擇新藥物、新靶點(diǎn)，或發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有藥物的改善精神分裂癥患者的認(rèn)知功能的作用，將藥物盡早用于患者治療，就顯得尤為重要。丁螺環(huán)酮是一種抗焦慮藥物，主要機(jī)制是5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）-1A受體部分激動(dòng)劑，研究報(bào)道顯示丁螺環(huán)酮在改善認(rèn)知方面有顯著療效。本研究采用利培酮聯(lián)合鹽酸丁螺環(huán)酮片治療精神分裂癥患者，觀察其是否能改善精神分裂癥患者康復(fù)期的認(rèn)知功能，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年4月至2016年11月本院收治的精神分裂癥患者94例，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合DSM-Ⅳ的定式檢查工具 SCID-Ⅰ/P（Structured Clinical Interview for DSM-Ⅳ AxisⅠ Disorders，DSM-Ⅳ軸Ⅰ障礙定式訪談，患者版）中的精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]疾病臨床穩(wěn)定期（即患者未因急性癥狀需住院或增加藥物治療劑量至少3月）；患者的幻覺(jué)或妄想程度未超過(guò)中重度，如簡(jiǎn)明精神病評(píng)定量表（Brief Psychiatric Rating Scale，BPRS）幻覺(jué)行為或其他異常的思維內(nèi)容評(píng)分≤5分，陽(yáng)性的思維形式障礙未超過(guò)中重度，如BPRS的思維障礙評(píng)分≤4分；年齡18～65歲；智力水平≥70分；簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：懷孕或哺乳期的女性，不愿在研究期間采取避孕措施；對(duì)丁螺環(huán)酮過(guò)敏或患有丁螺環(huán)酮禁忌證；患有嚴(yán)重或不穩(wěn)定的疾病且研究者判斷不適合參加本研究；有任何神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史（包括癲癇、腦損傷、多發(fā)性硬化、退行性疾病如急性側(cè)索硬化、帕金森氏病和運(yùn)動(dòng)失調(diào)等）；2周內(nèi)規(guī)律使用丁螺環(huán)酮或坦度螺酮、抗郁藥、抗躁狂藥及抗抽搐藥或使用過(guò)長(zhǎng)效制劑；使用≥2種抗精神病藥物治療；正在進(jìn)行電休克治療；職業(yè)駕駛員或從事危險(xiǎn)性機(jī)械作業(yè)；最近3月內(nèi)參加過(guò)其它臨床研究并服用過(guò)由申辦方提供的藥物；有臨床意義的心電圖或?qū)嶒?yàn)室檢查異常；急性閉角型青光眼；重癥肌無(wú)力；具有嚴(yán)重自殺企圖，或有嚴(yán)重沖動(dòng)。全部患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為2組：①對(duì)照組50例，男26例，女24例；年齡18～66歲，平均（47.2±7.1）歲；發(fā)病0～12次，平均（6.9±1.5）次；②研究組44例，男27例，女17例；年齡21～66歲，平均（45.6±6.7）歲；發(fā)病0～12次，平均（6.8±1.7）次。2組的一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)備案展開(kāi)，所有受試者或其監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

2組均采用利培酮（4 mg/d）進(jìn)行治療，研究組另給予鹽酸丁螺環(huán)酮片，10 mg，每日3次，總治療劑量30 mg/d，總療程24周。試驗(yàn)過(guò)程中不合并使用其他精神活性藥物，有錐體外系反應(yīng)者可使用鹽酸苯海索，失眠者可給予苯二氮卓類(lèi)藥物，連續(xù)使用不得超過(guò)2周。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1 認(rèn)知功能和神經(jīng)心理功能 認(rèn)知功能評(píng)定采用MATRICS共識(shí)認(rèn)知成套測(cè)驗(yàn)（MATRICS Consensus Cognitive Battery，MCCB）。神經(jīng)心理測(cè)查工具采用韋氏成人智力測(cè)試（Wechsler Intelligence Scale，WAIS）7項(xiàng)簡(jiǎn)版進(jìn)行智商評(píng)定[5-7]，包括知識(shí)、算術(shù)、數(shù)字廣度、數(shù)字符號(hào)、圖畫(huà)填充、木塊拼圖、相似性7個(gè)項(xiàng)目。在治療前（基線）、治療后12周及24周末各評(píng)定1次，共3次。

1.3.2 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 據(jù)BPRS減分率按4級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定臨床療效，BPRS總減分率75%為痊愈，50%～74%為顯著進(jìn)步，25%～49%為好轉(zhuǎn)，＜25%為癥狀?lèi)夯驘o(wú)效[8]。

1.3.3 安全性評(píng)定 采用副反應(yīng)量表（Treatment Emergent Symptom Scale，TESS）、異 常不自主運(yùn) 動(dòng) 量表（abnormal involuntary movement scale，AIMS）、錐體外系副作用評(píng)定量表（A Rating Scale for Extrapyramidal Side Effects，RSESE）評(píng)定。在治療前、治療后12周及24周末各評(píng)定一次[9-11]。

1.3.4 其他指標(biāo)對(duì)比 采用陽(yáng)性與陰性癥狀量表（The Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）、漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）、漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）、臨床療效總評(píng)量表（clinical global impression，CGI）、功能大體評(píng)定量表（Global Assessment Function，GAF），在治療前、治療后12周及24周末各評(píng)定一次[12-14]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（x±s）表示，t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組認(rèn)知功能和神經(jīng)心理功能對(duì)比

治療前，2組的MCCB、WAIS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療12周和24周，2組的MCCB、WAIS評(píng)分較治療前有明顯改善（P＜0.05），且研究組的MCCB、WAIS評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

2.2 治療24周后2組療效對(duì)比

治療24周后，研究組痊愈7例（15.9%），高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；2組患者顯著進(jìn)步率和好轉(zhuǎn)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

2.3 2組藥物安全性評(píng)定

2組TESS、AIMS和RSESE量表評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

2.4 2組其他指標(biāo)對(duì)比

治療12周和24周，研究組的PANSS評(píng)分改善程度優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；2組的HAMD、HAMA、CGI評(píng)分較治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且2組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前相比，2組的GAF評(píng)分有所改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但2組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

精神分裂癥患者因?yàn)檎J(rèn)知功能存在不同程度的損害，并且大部分患者會(huì)伴隨焦慮抑郁，常常會(huì)出現(xiàn)妄想或者行為情緒方面的障礙，因此患者常不能生活自理，給家庭也帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)[15,16]。目前在臨床治療常使用利培酮，研究表明其對(duì)改善患者的認(rèn)知功能有一定的幫助，但非常有限。文獻(xiàn)報(bào)道[17]稱(chēng)認(rèn)知功能主要與5-HT1A受體有著密不可分的關(guān)系，而丁螺環(huán)酮作為一種抗焦慮的藥物，其主要機(jī)制就是作為5-HT1A受體部分激動(dòng)劑，幫助患者改善認(rèn)知功能。

表1 2組認(rèn)知功能和神經(jīng)心理功能比較（分，x±s）

表2 治療24周后2組療效對(duì)比[例(%)]

表3 2組藥物安全性評(píng)定（分，x±s）

表4 2組PANSS、HAMD、HAMA、CGI、GAF評(píng)分比較（分，x±s）

本研究采取利培酮聯(lián)合應(yīng)用丁螺環(huán)酮來(lái)觀察對(duì)患者認(rèn)知功能改善作用，結(jié)果顯示，治療12周和24周后，研究組的認(rèn)知功能評(píng)分和神經(jīng)心理功能評(píng)分高于對(duì)照組（P＜0.05）。治療24周后，研究組痊愈7例（15.9%），高于對(duì)照組（P＜0.05）。治療12周和24周，研究組的PANSS評(píng)分改善程度優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。本研究顯示丁螺環(huán)酮合并利培酮可在一定程度上改善患者的認(rèn)知功能，減少單用利培酮的臨床不適癥狀。原因可能是丁螺環(huán)酮是一種新型的非苯二氮類(lèi)抗焦慮藥物，主要通過(guò)激活中樞5-HT受體，負(fù)反饋調(diào)節(jié)降低5-HT能神經(jīng)活性發(fā)揮治療作用，同時(shí)又是一種弱的抗多巴胺能藥，對(duì)多巴胺有激動(dòng)和阻斷作用，通過(guò)激動(dòng)突觸后膜上的5-HT1A受體而引起5-HT2受體向下調(diào)節(jié)[18]。利培酮是一種強(qiáng)5-HT2A和相對(duì)弱的D2受體拮抗劑，具有強(qiáng)效抑制運(yùn)動(dòng)功能，相對(duì)于傳統(tǒng)抗精神病藥物，可應(yīng)用較小劑量而獲得較好的效果[19]。兩者的協(xié)同作用可加快療效。

綜上所述，利培酮聯(lián)合鹽酸丁螺環(huán)酮片，與單一應(yīng)用利培酮相比，可更有效地改善患者的認(rèn)知功能、神經(jīng)心理功能，降低PANSS評(píng)分，可在臨床上推廣應(yīng)用。