砷角化病并發(fā)鱗狀細(xì)胞癌1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李影，高蕓璐，陸家睛，陳福娟，易雪梅，丁楊峰

（上海市皮膚病醫(yī)院，上海 200443）

1 臨床資料

患者男，60歲，因手足角化性丘疹40年，足部反復(fù)破潰4年于2016年3月來我院就診?；颊?0余年前在外院診斷為銀屑病，口服中藥藥丸2年，銀屑病皮疹消退，但雙側(cè)掌跖部出現(xiàn)角化性丘疹，逐漸增多，未引起重視。7年前患者右足底皮疹出現(xiàn)破潰，至復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院就診，行病理檢查提示“鱗狀細(xì)胞癌”，行手術(shù)切除術(shù)。4年前左足底角化性丘疹基礎(chǔ)上出現(xiàn)糜爛破潰，至多家醫(yī)院就診，治療后糜爛破潰好轉(zhuǎn)，但停藥后易反復(fù)。后為進(jìn)一步治療我院門診就診，考慮“砷角化病”收入院治療。病程中，否認(rèn)染料、農(nóng)藥、制革等接觸史?；颊呒韧y屑病病史40余年，近10年皮疹控制尚可。無高血壓、糖尿病及心臟病等病史。家族中無類似疾病患者。

體格檢查：各系統(tǒng)檢查未見異常。皮膚科專科檢查：雙側(cè)掌跖角化過度，其上可見多發(fā)淡黃色角化性丘疹，直徑2～5 mm，對(duì)稱分布，表面粗糙似疣狀，質(zhì)硬。左足底見2處潰瘍面，表面見鮮紅的肉芽樣增生物。軀干散在大小不等淡褐色色素沉著斑，其間夾雜點(diǎn)狀或雨滴狀色素減退斑，見圖1。

實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查：血常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂、電解質(zhì)及腫瘤指標(biāo)均正常。淋巴細(xì)胞亞群：CD3+T細(xì)胞64.6%，CD4+T細(xì)胞44.9%，CD8+T細(xì)胞17.0%↓，Th/Ts比值2.640↑，B細(xì)胞10.50%，NK細(xì)胞20.70%，NK樣T細(xì)胞1.80%，CD3+T細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù) 940 個(gè)/μL↓，CD4+T 細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù) 654 個(gè)/μL，CD8+T細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)247個(gè)/μL。尿砷：陰性。心電圖示竇性心動(dòng)過緩。腹部超聲及胸部放射未見明顯異常。

皮膚病理檢查（足跟）：表皮部分壞死，局灶性上皮瘤樣增生，個(gè)別視野見角珠，鱗狀細(xì)胞不典型增生，可見核分裂象，真皮淺層血管周圍淋巴細(xì)胞為主的炎細(xì)胞浸潤，間質(zhì)水腫，出血。符合鱗狀細(xì)胞癌改變，見圖2。

診斷：①砷角化病；②鱗狀細(xì)胞癌。

圖1.a雙側(cè)手掌可見多發(fā)淡黃色角化性丘疹；b雙側(cè)足底可見淡黃色角化性丘疹，左足底見兩處糜爛面；c軀干散在大小不等淡褐色色素沉著斑，其間夾雜點(diǎn)狀或雨滴狀色素減退斑。

圖2.a局灶性上皮瘤樣增生，個(gè)別視野見角珠，真皮淺層血管周圍炎細(xì)胞浸潤（HE染色×40）；b鱗狀細(xì)胞不典型增生（HE 染色×100）；c可見核分裂象。（HE 染色×200）

治療：予阿維A膠囊20 mg/次，1次/d，口服，硫代硫酸鈉0.64 g靜脈滴注驅(qū)砷治療2周，足底破潰糜爛處行艾拉光動(dòng)力治療2周1次治療2次，皮疹好轉(zhuǎn)后出院。隨訪中患者后續(xù)又行光動(dòng)力治療及硫代硫酸鈉靜滴驅(qū)砷治療3次，左足底1處潰瘍?cè)谕庠盒惺中g(shù)切除及皮瓣移植?；颊呤肿憬腔鹫钶^前扁平，足底另1處潰瘍愈合。

2 討論

砷角化病是慢性砷中毒特征性的皮膚表現(xiàn)，呈群體性或散發(fā)。長期飲用高砷水或職業(yè)暴露可引起群發(fā)。在中國散發(fā)病例主要與服用治療銀屑病、白癜風(fēng)、哮喘等含砷的中藥有關(guān)。本例患者因銀屑病服用含砷的中藥2年后出現(xiàn)皮疹。砷角化病的主要臨床表現(xiàn)為掌跖角化性損害和皮膚的色素沉著斑，其間夾雜有雨點(diǎn)樣色素減退斑。而且本病易并發(fā)皮膚腫瘤，最常見的是鮑溫病、基底細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌。慢性砷中毒也可以引起其他部位的腫瘤，如肝臟、肺、肝臟和膀胱等部位的腫瘤。砷誘導(dǎo)癌變的機(jī)制尚不明確，潛在的機(jī)制包括砷新陳代謝中活性氧的產(chǎn)生、DNA修復(fù)系統(tǒng)的損傷、P53突變的發(fā)展[1-2]。有研究提示關(guān)鍵的腫瘤抑制基因的表觀遺傳沉默可能是砷促進(jìn)癌癥啟動(dòng)的一個(gè)重要機(jī)制[3]。也有報(bào)道砷誘導(dǎo)的鮑溫病患者表現(xiàn)為皮膚和系統(tǒng)的免疫紊亂[4]。砷通過腫瘤壞死因子（TNF）-α/TNF-R途徑通過選擇性抑制CD4細(xì)胞導(dǎo)致外周血CD4+細(xì)胞百分比減少。砷可能通過增加砷誘導(dǎo)的鮑溫病角質(zhì)形成細(xì)胞FasL的表達(dá)介導(dǎo)CD4+細(xì)胞凋亡來誘導(dǎo)皮膚的免疫逃逸，導(dǎo)致其臨床頑固。

治療上首先是驅(qū)砷治療，常用的藥物是二巰基丙磺酸鈉。其次是對(duì)癥處理。維甲酸類藥物對(duì)角化及砷誘導(dǎo)的皮膚腫瘤有效[5-6]。國內(nèi)有報(bào)道口服阿維A聯(lián)合局部放療取得顯著療效。有報(bào)道5%咪喹莫特乳膏也可用于治療砷誘發(fā)的皮膚腫瘤。Lonergan等[7]報(bào)道1例患者多年前服用含砷的藥物治療銀屑病誘發(fā)非黑素瘤皮膚腫瘤，使用5%咪喹莫特乳膏6周皮膚腫瘤完全消退，臨床監(jiān)測(cè)3年以上未見復(fù)發(fā)。本例患者采用系統(tǒng)阿維A聯(lián)合光動(dòng)力治療取得滿意療效。砷角化病可在多個(gè)部位反復(fù)發(fā)生皮膚腫瘤和癌前病變，但手術(shù)切除范圍大，治療相對(duì)困難，因此，口服阿維A聯(lián)合局部光動(dòng)力治療不失為一種新的治療選擇。光動(dòng)力治療廣泛用于腫瘤，尤其是非黑素瘤皮膚癌，如在淺表和結(jié)節(jié)性基底細(xì)胞癌、鮑溫病和日光性角化中取得有效治療[8]。

因此，在臨床上，對(duì)于長期服用中藥的患者應(yīng)嚴(yán)格限制砷化合物的劑量，密切監(jiān)視其不良反應(yīng)，以早期發(fā)現(xiàn)防止皮膚腫瘤的發(fā)生發(fā)展。