黃芪失笑散對(duì)介入術(shù)后ACS患者血管內(nèi)皮功能及炎癥因子的影響研究

魏麗萍方曉江劉昭楊青

1.杭州市中醫(yī)院 杭州 310007 2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)

隨著社會(huì)發(fā)展及生活方式的轉(zhuǎn)變，冠心病在我國(guó)發(fā)病率逐年升高。急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是臨床常見(jiàn)的冠心病危急重癥，是心血管疾病患者死亡的主要原因。目前經(jīng)皮冠脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）是治療ACS的最有效手段，但仍存在圍手術(shù)期心肌損傷、支架內(nèi)再狹窄等問(wèn)題，影響了患者的預(yù)后。目前研究認(rèn)為血管內(nèi)皮損傷、炎性因子增高及血小板活化是介入術(shù)后不良事件的重要危險(xiǎn)因素[1]。而中醫(yī)藥在圍手術(shù)期心肌保護(hù)及再狹窄預(yù)防中的作用得到越來(lái)越多的關(guān)注和重視。多項(xiàng)關(guān)于中醫(yī)證型、證候要素的研究表明，氣虛血瘀是PCI術(shù)后患者的基本病機(jī)，故其治療應(yīng)以益氣活血為主[2-5]。筆者在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐中應(yīng)用益氣活血之黃芪失笑散治療冠心病患者，可有效緩解胸悶、胸痛等心肌缺血癥狀。本研究通過(guò)隨機(jī)對(duì)照方法，進(jìn)一步明確黃芪失笑散對(duì)介入術(shù)后ACS患者的療效，并探討其作用機(jī)制。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 選取2016年1月至2018年1月杭州市中醫(yī)院心內(nèi)科住院的ACS患者60例。所有患者均符合ACS診斷，包括不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina，UAP）、急性非ST段抬高型心肌梗死、急性ST段抬高型心肌梗死，并成功行PCI治療，術(shù)后無(wú)明顯殘余狹窄，遠(yuǎn)端血流達(dá)到心肌梗塞溶栓治療（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）3 級(jí)，辨證均為氣虛血瘀證型，均自愿參加本研究并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）未行PCI或PCI治療未成功的ACS患者；（2）合并嚴(yán)重肝、腎、造血、神經(jīng)系統(tǒng)等疾病及精神病、惡性腫瘤的患者；（3）拒絕簽署知情同意書(shū)者；（4）妊娠期或哺乳期婦女；（5）參加其它研究者及PCI后需持續(xù)機(jī)械輔助治療的患者。所納入60例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組及對(duì)照組，每組各30例。觀察組男19例、女11例；年齡40～75歲，平均（54.5±4.3）歲；冠心病病程 1～9 年，平均（6.2±1.0）年；其中急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者16例、UAP患者14例。對(duì)照組男17例、女13例；年齡 46～74 歲，平均（55.2±4.4）歲；冠心病病程 1～10年，平均（6.2±1.3）年；其中 AMI患者 17例、UAP 患者13例。兩組患者在年齡、性別、病程、合并疾病及不良生活習(xí)慣（吸煙、飲酒）等方面比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) UAP西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2007年《不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》[6]。AMI西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2012年歐洲心臟病學(xué)會(huì)大會(huì)上公布的第3版更新的心肌梗死全球統(tǒng)一定義[7]。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定[8]。氣虛血瘀證見(jiàn)：胸痛胸悶、心悸氣短、神倦乏力、面色紫暗、舌淡紫、脈弱而澀。證候診斷時(shí)，具有胸痛、胸悶主證之一，具有2項(xiàng)其他癥狀及舌脈支持者，即可診斷。

1.3 方法

1.3.1 研究藥物 黃芪失笑散顆粒劑為江陰天江藥業(yè)有限公司產(chǎn)品，內(nèi)含黃芪20g、蒲黃15g、五靈脂15g。

1.3.2 治療方法 兩組患者均行PCI治療。術(shù)后24h開(kāi)始，對(duì)照組患者行標(biāo)準(zhǔn)化藥物治療：阿司匹林腸溶片、氯吡格雷片、瑞舒伐他汀或阿托伐他汀，酌情應(yīng)用硝酸酯類藥物、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑、低分子肝素等藥物，對(duì)合并的基礎(chǔ)疾病如高血壓、糖尿病等予以常規(guī)治療。觀察組在上述標(biāo)準(zhǔn)化藥物治療基礎(chǔ)上，加服黃芪失笑散，1日1劑，分兩次服用。兩組均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 中醫(yī)證候積分 中醫(yī)證候積分參照《冠心病心絞痛（氣虛血瘀證）癥狀療效評(píng)分量表》[9]中的相關(guān)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，比較兩組患者治療前后的中醫(yī)癥候積分。

1.4.2 臨床癥狀 療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]。顯效：臨床癥狀完全緩解甚至消失，治療后證候積分減少＞70%；有效：臨床癥狀基本消失，治療后證候積分減少＞30%但≤70%；無(wú)效：臨床癥狀未見(jiàn)明顯改善，甚至有所加重，治療后證候積分減少≤30%。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4.3 內(nèi)皮功能指標(biāo)及炎癥指標(biāo)測(cè)定 兩組患者均于治療前及治療3個(gè)月后晨起抽取靜脈血5mL，常規(guī)分離血清并于低溫環(huán)境下保存待用。所有血清標(biāo)本均于我院中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，以硝酸還原酶法測(cè)定血清一氧化氮（nitric oxide,NO）水平，放免法測(cè)定血漿內(nèi)皮素-1（endo thelin-1,ET-1）水平，酶聯(lián)免疫法測(cè)定高敏C反應(yīng)蛋白（high sensitivity-C reactive protein,hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以±s表示，組內(nèi)比較要用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效及中醫(yī)證候積分比較 治療3個(gè)月后，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。治療前兩組患者中醫(yī)證候積分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組中醫(yī)證候積分均減低，與本組治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后觀察組中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表1 兩組臨床療效比較（例）

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分）

2.2 兩組患者治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 兩組患者治療前ET-1和NO水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后ET-1水平均較治療前下降，NO水平則較治療前上升，與同組治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后兩組間比較，觀察組ET-1水平低于對(duì)照組，而NO水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表 3。

2.3 兩組患者治療前后炎癥因子指標(biāo)比較 兩組患者治療前hs-CRP及TNF-α水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后hs-CRP及TNF-α水平均較治療前下降，與同組治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后兩組間比較，觀察組hs-CRP及TNF-α水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表3 兩組患者治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

表4 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較

3 討論

ACS是以冠狀動(dòng)脈不穩(wěn)定性斑塊破潰，繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎(chǔ)，以急性心肌缺血為共同特征的一組臨床綜合征，是心血管疾病患者死亡的主要原因，極大地危害人民群眾的健康及生命安全。PCI治療能夠開(kāi)通閉塞的血管，挽救頻臨死亡的心肌，從而大大降低患者的病死率，改善患者的預(yù)后，已成為ACS治療中里程碑式的進(jìn)展。然而，PCI治療同時(shí)可誘發(fā)、加重冠狀動(dòng)脈炎癥，對(duì)血管內(nèi)皮增生、再狹窄有一定的促進(jìn)作用，同時(shí)還有可能導(dǎo)致斑塊破裂、內(nèi)皮損傷，引起血栓產(chǎn)生[10]。Toutouzas等[11]研究認(rèn)為PCI治療能觸發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致上述并發(fā)癥的發(fā)生。研究證實(shí)，在血管內(nèi)皮機(jī)械損傷后的初期，抑制血管內(nèi)皮的增殖，可降低PCI術(shù)后再狹窄發(fā)生率[12-13]。因此，對(duì)PCI術(shù)后的ACS患者給予有效的抗血栓、抗炎及保護(hù)內(nèi)皮功能治療對(duì)改善患者預(yù)后有重要意義[14-16]。中醫(yī)藥因其多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)綜合作用的優(yōu)勢(shì)，在PCI術(shù)后患者的治療中日益得到重視。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)無(wú)“冠心病”及“ACS”之病名，根據(jù)文獻(xiàn)記載，可將其歸為“胸痹心痛”“真心痛”的范疇?！鹅`樞·五邪》曰：“邪在心，則病心痛?！薄鹅`樞·厥病》曰：“真心痛，手足青至節(jié)，心痛甚，旦發(fā)夕死，夕發(fā)旦死?！逼洳∥辉谛?，“不通則痛，不榮則痛”，故其病機(jī)為血脈不通、心失所養(yǎng)。導(dǎo)致血脈不通的原因以氣虛血瘀最為常見(jiàn)，而PCI治療其手術(shù)損傷及對(duì)血管的刺激可進(jìn)一步加重氣虛血瘀，故益氣活血為治療ACS患者PCI術(shù)后的主要治則。多項(xiàng)研究表明益氣活血中藥可減少心絞痛發(fā)作，提高患者生活質(zhì)量，并明顯減少PCI術(shù)后心血管不良事件的發(fā)生率，改善患者的長(zhǎng)期預(yù)后[17-19]。

黃芪失笑散組方由大劑量黃芪加失笑散組成，其中黃芪為補(bǔ)氣藥之最，味甘性溫，入脾肺經(jīng)，補(bǔ)氣升陽(yáng)，有“氣中血藥”之稱，蒲黃、五靈脂活血化瘀，三藥協(xié)同，共奏益氣活血化瘀之效。藥理學(xué)研究表明，黃芪具有強(qiáng)心、擴(kuò)血管、抗自由基、抑制血栓形成、降低血小板黏附率、改善細(xì)胞鈣平衡和能量代謝的作用，對(duì)心肌缺血和缺血/再灌注損傷均具有明確的治療作用[20]。劉亞靜等[21]研究發(fā)現(xiàn)黃芪總苷氯化鈉注射液治療冠心病療效確切，能夠有效降低患者血脂和炎性因子水平。失笑散來(lái)源為宋代《太平惠民和劑局方》[22]，由蒲黃和五靈脂組成，具有活血祛瘀、散結(jié)止痛的功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)失笑散具有抗血小板、增加冠脈血流及抗心肌缺氧的作用[23]。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，黃芪失笑散有抗動(dòng)脈硬化、保護(hù)血管內(nèi)皮及抑制細(xì)胞凋亡的作用[24-26]。本研究顯示，黃芪失笑散聯(lián)合西藥治療可明顯改善患者臨床癥狀，同時(shí)可以改善內(nèi)皮功能，降低炎癥因子水平。

綜上所述，黃芪失笑散可改善ACS患者PCI術(shù)后臨床癥狀，無(wú)明顯不良反應(yīng)，其機(jī)制可能與改善血管內(nèi)皮功能及抑制炎癥因子釋放有關(guān)，但對(duì)冠脈再狹窄及心臟不良事件發(fā)生率的影響還需要進(jìn)一步深入研究。