湖北地區(qū)肝硬化病因及相關(guān)分析

張維蘭， 羅和生

武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 武漢 430060

肝硬化是由一種或多種病因引起的、以肝組織彌漫性纖維化、假小葉和再生結(jié)節(jié)為組織學(xué)特征的進(jìn)行性慢性肝病。以門(mén)脈高壓和肝功能減退為臨床特征，常并發(fā)上消化道出血、肝性腦病、繼發(fā)感染等而死亡[1]。不同病因肝硬化好發(fā)年齡、性別比、臨床特征、預(yù)后等方面存在差異，因而有必要探討本地區(qū)肝硬化各病因情況。目前尚無(wú)大型流行病學(xué)研究從國(guó)家層面去分析我國(guó)肝硬化病因的整體構(gòu)成情況，只有散在的一些小樣本臨床研究探討了某些地區(qū)肝硬化病因構(gòu)成情況，盡管有所差異，但整體來(lái)說(shuō)我國(guó)肝硬化的主要病因仍為HBV感染，同時(shí)隨著我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展，肝硬化各病因構(gòu)成也發(fā)生了一些變化。檢索萬(wàn)方、中國(guó)知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)，湖北地區(qū)肝硬化病因相關(guān)文獻(xiàn)僅有1篇，且發(fā)表的時(shí)間較早，故本研究將探討湖北地區(qū)近幾年肝硬化病因構(gòu)成情況及變化趨勢(shì)，同時(shí)了解肝硬化常見(jiàn)臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥情況，在一定程度上為本地區(qū)肝硬化的防治工作提供幫助。

1 資料與方法

1.1資料收集進(jìn)入武漢大學(xué)人民醫(yī)院病例質(zhì)控平臺(tái)，檢索出2013年1月1日至2017年12月31日主要診斷為肝硬化的所有患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)長(zhǎng)期居住在湖北；(2)首次因肝硬化入院；(3)符合各病因肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)(具體參見(jiàn)各診療指南)。將入選患者的一般信息、病因、臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥情況錄入Excel中。

1.2統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)/%表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1一般情況入選病例共976例，男620例(63.5%)，女356例(36.5%)，男∶女為1.74∶1；年齡為(57.13±11.60)歲(19～88歲)，男性年齡為(55.30±11.43)歲，女性年齡為(60.30±11.20)歲。我院收治的肝硬化患者主要來(lái)自武漢及武漢周邊城市，前三位分別是武漢市492例(50.4%)、黃岡市156例(16.0%)、咸寧市98例(10.0%)(見(jiàn)表1)。

表1 我院收治的肝硬化患者地區(qū)分布情況Tab 1 Regional distribution of cirrhosis patients admitted to Renmin Hospital of Wuhan University

2.2肝硬化病因構(gòu)成情況976例肝硬化患者中，單純HBV肝硬化468例(48.0%)，單純HCV肝硬化95例(9.7%)，單純酒精性(ALC)肝硬化97例(9.9%)，單純血吸蟲(chóng)病肝硬化48例(4.9%)，單純自身免疫性肝病相關(guān)性肝硬化88例(9.0%)，隱源性肝硬化88例(9.0%)，其他為一些少見(jiàn)病因及混合病因相關(guān)肝硬化(見(jiàn)表2)。

表2 肝硬化病因構(gòu)成情況Tab 2 The proportion of cirrhosis etiology

2.3肝硬化主要病因性別差異肝硬化常見(jiàn)病因有明顯的性別差異，其中HBV、ALC肝硬化男性患者明顯多于女性患者，而HCV、自身免疫性肝病、隱源性肝硬化則以女性患者較多，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,見(jiàn)表3)。

2.4肝硬化主要病因年齡差異HBV、ALC、HCV、自身免疫性肝病、血吸蟲(chóng)、隱源性肝硬化患者年齡分別為(54.41±11.33)歲、(55.97±9.14)歲、(58.47±10.23)歲、(60.75±11.37)歲、(63.69±12.31)歲、(63.88±12.74)歲。

2.5肝硬化主要病因變化趨勢(shì)將本研究肝硬化病因構(gòu)成比結(jié)果與薛發(fā)軒等[2]于2000年發(fā)表的相關(guān)研究結(jié)果進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，與1992-1996年相比，2013-2017年湖北地區(qū)HBV肝硬化構(gòu)成比由75.4%下降到48.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=333.34，P<0.001)，血吸蟲(chóng)病肝硬化構(gòu)成比由18.0%下降到4.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=107.81，P<0.001)，ALC肝硬化構(gòu)成比由5.9%上升到9.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=23.44，P<0.001)，隱源性肝硬化構(gòu)成比由0.5%上升到9.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。薛發(fā)軒等的研究結(jié)果中未發(fā)現(xiàn)自身免疫性肝病相關(guān)肝硬化，而本研究其構(gòu)成比高達(dá)9.0%，可見(jiàn)自身免疫性肝病相關(guān)肝硬化也是呈逐年上升趨勢(shì)。

表3 肝硬化主要病因性別差異Tab 3 The gender differences of the main causes of cirrhosis 比例/%

2.6肝硬化臨床表現(xiàn)特點(diǎn)如表4所示，976例肝硬化患者常見(jiàn)臨床表現(xiàn)依次為脾大、乏力、脾亢、腹水、食管胃底靜脈曲張、黃疸、腹脹、雙下肢水腫、肝掌、蜘蛛痣。HBV肝硬化與HCV肝硬化及HBV、HCV重疊感染相關(guān)肝硬化相比各臨床表現(xiàn)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；HBV肝硬化與自身免疫性肝病相關(guān)肝硬化相比，前者食管胃底靜脈曲張及脾亢的發(fā)生率較后者高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.801，P<0.05；χ2=5.691，P<0.05)；HBV肝硬化與血吸蟲(chóng)病肝硬化相比，除脾亢(χ2=16.065，P<0.001)外，其他臨床表現(xiàn)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；ALC肝硬化各臨床表現(xiàn)發(fā)生率都相對(duì)較高，尤其是反映肝功能的蜘蛛痣、黃疸、乏力等，且其蜘蛛痣、腹水的發(fā)生率顯著高于HBV肝硬化，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.093，P<0.05；χ2=5.671，P<0.05)；同樣HBV+ALC肝硬化蜘蛛痣發(fā)生率也顯著高于單純HBV肝硬化，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.376，P<0.01)，而HBV+ALC肝硬化與單純ALC肝硬化各臨床表現(xiàn)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.7肝硬化并發(fā)癥特點(diǎn)如表5所示，976例肝硬化患者中并發(fā)上消化道出血343例(35.1%)、膽石癥273例(28.0%)、繼發(fā)性感染131例(13.4%)、肝性腦病100例(10.2%)、肝腎綜合征52例(5.3%)及原發(fā)性肝癌48例(4.9%)。ALC肝硬化較其他病因肝硬化更易并發(fā)上消化道出血，其中ALC肝硬化與HBV肝硬化上消化道出血發(fā)生率分別為47.4%和35.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.536，P=0.038)，而HBV肝硬化上消化道出血發(fā)生率除了較自身免疫性肝病相關(guān)肝硬化高(35.9%vs21.6%，χ2=6.792，P=0.01)外，與其余病因肝硬化的上消化道出血發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；另外，HBV+ALC肝硬化上消化道出血發(fā)生率并未高于單純ALC肝硬化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(36.4%vs47.4%，χ2=0.885，P=0.478)。各主要病因肝硬化的膽石癥、肝腎綜合征發(fā)生率間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。除ALC肝硬化和HBV+ALC肝硬化繼發(fā)感染發(fā)生率較HBV肝硬化高(χ2=10.114，P=0.002；χ2=6.177，P=0.013)外，其余各病因繼發(fā)感染發(fā)生率間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。ALC肝硬化肝性腦病發(fā)生率較HBV肝硬化高(χ2=11.048，P=0.002)，而HBV合并ALC肝硬化與HBV肝硬化相比，肝性腦病發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.464，P=0.226)。HBV肝硬化較自身免疫性、ALC肝病相關(guān)肝硬化更易并發(fā)原發(fā)性肝癌(χ2=7.453，P=0.009；χ2=4.270，P=0.045)，而HBV肝硬化與HCV、血吸蟲(chóng)、HBV合并ALC肝硬化相比，原發(fā)性肝癌發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表5 主要病因肝硬化并發(fā)癥情況Tab 5 The differences of complications of the main causes cirrhosis 比例/%

3 討論

肝硬化病因多種多樣，本研究中列出了10種不同的單病因，15種不同的混合性病因，有研究指出，全球范圍內(nèi)肝硬化常見(jiàn)病因包括病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)、自身免疫性肝病等慢性肝病，其中HBV肝硬化、HCV肝硬化、ALC肝硬化構(gòu)成比分別為30%、27%、20%，其他病因肝硬化占23%[3]。然而不同地理區(qū)域，肝硬化的常見(jiàn)病因有所不同，酒精及HCV感染是歐洲、北美及其他發(fā)達(dá)國(guó)家肝硬化的常見(jiàn)病因，而HBV感染是許多亞洲及非洲國(guó)家肝硬化的主要病因。一篇探討葡萄牙肝硬化近況的文章指出63 910例葡萄牙肝硬化患者中，絕大部分是ALC肝硬化，其構(gòu)成比為76.0%，而HCV、HBV肝硬化構(gòu)成比分別為3.6%、1.1%[4]。MUKHERJEE等[5]通過(guò)一個(gè)多中心前瞻性研究指出印度肝硬化最常見(jiàn)的病因是酒精，占34.3%，而HBV是印度非肝硬化慢性肝病的主要病因，占33.3%。有研究[6]指出，我國(guó)南方地區(qū)8 080例肝硬化患者中，病毒性肝炎肝硬化構(gòu)成比為80.62%，ALC肝硬化構(gòu)成比為5.68%。王征等[7]回顧性分析2002年1月至2013年12月我國(guó)北方地區(qū)肝硬化病因構(gòu)成情況，指出12 948例肝硬化患者中，HBV/HCV肝硬化構(gòu)成比為65.04%，ALC肝硬化占12.35%，自身免疫性肝病相關(guān)肝硬化占6.03%，同時(shí)指出HBV肝硬化構(gòu)成比呈下降趨勢(shì)，ALC、自身免疫性肝病、隱源性肝硬化呈上升趨勢(shì)。近些年華中地區(qū)肝硬化病因相關(guān)研究幾乎沒(méi)有，本研究結(jié)果顯示，湖北地區(qū)與我國(guó)其他地區(qū)肝硬化病因構(gòu)成情況大致相似，主要病因都是病毒性肝炎，尤其是HBV感染，其次是ALC、自身免疫性肝病，有所不同的是本地區(qū)是血吸蟲(chóng)好發(fā)區(qū)域，因而血吸蟲(chóng)病也是本地區(qū)肝硬化的常見(jiàn)病因，但其構(gòu)成比呈下降趨勢(shì)；同樣，本地區(qū)HBV肝硬化構(gòu)成比也呈下降趨勢(shì)，這可能與本地區(qū)多年來(lái)加強(qiáng)血吸蟲(chóng)及HBV的防治工作息息相關(guān)。而ALC、自身免疫性肝病、隱源性肝硬化構(gòu)成比呈上升趨勢(shì)。我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)進(jìn)步，國(guó)民生活水平不斷提高、社交場(chǎng)合增多及夸大酒精對(duì)心腦血管疾病預(yù)防作用等多方面因素可能導(dǎo)致本地區(qū)ALC肝硬化構(gòu)成比逐漸上升；而自身免疫性肝病呈上升趨勢(shì)的原因可能與對(duì)該病的認(rèn)識(shí)、重視程度加深及該病的檢測(cè)方法、診斷日趨成熟有關(guān)；隱源性肝硬化的構(gòu)成比呈上升趨勢(shì)，可能是某種或某些可以導(dǎo)致肝硬化的病因正逐漸增多，但尚未被明確發(fā)現(xiàn)，不過(guò)有研究指出隱源性肝硬化與NAFLD關(guān)系密切[8-9]，早期有研究指出隱源性肝硬化中有60%～70%是由NAFLD導(dǎo)致的[10]，同時(shí)國(guó)外也有研究指出，NAFLD在全球范圍內(nèi)發(fā)病率逐年上升[11]，這些證據(jù)可能解釋了為什么隱源性肝硬化構(gòu)成比呈上升的趨勢(shì)。本研究中明確診斷為NAFLD相關(guān)肝硬化的僅3例(0.3%)，而隱源性肝硬化有88例(9.0%)，這可能與我院各科室對(duì)NAFLD這一疾病的認(rèn)識(shí)和重視程度不夠有關(guān)。

肝硬化患者男性多于女性，本研究指出，男女整體比例為1.74∶1，但不同病因肝硬化男女比例有所差異，HBV肝硬化及ALC肝硬化以男性患者為主，可能與男性患者更易暴露于HBV危險(xiǎn)因素及面臨更大的社會(huì)壓力、參與更多的社交活動(dòng)、酗酒等不良習(xí)慣有關(guān)；而HCV、自身免疫性肝病、隱源性肝硬化則以女性患者為主，本研究中的HCV肝硬化患者大部分既往都有過(guò)輸血史，而這部分患者以女性為主，這可能是本研究HCV肝硬化以女性患者為主的原因之一。有研究顯示，X染色體遺傳免疫缺陷有關(guān)基因可能參與了自身免疫性肝病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，而女性患者有2條X染色體，是男性的2倍[12]，這可能解釋了為什么自身免疫性肝病相關(guān)性肝硬化以女性患者為主。

本研究結(jié)果顯示，HBV肝硬化較自身免疫性肝病相關(guān)性肝硬化食管胃底靜脈曲張、脾亢發(fā)生率高，這可能說(shuō)明HBV患者門(mén)靜脈壓力較高，更易并發(fā)上消化道出血，但該差異具體機(jī)制不詳。ALC肝硬化蜘蛛痣的發(fā)生率顯著高于HBV肝硬化，有文獻(xiàn)指出這可能是因?yàn)榫凭绊懥烁蝺?nèi)芳香化酶的活性，使雄激素轉(zhuǎn)變成雌激素增多所致[13]。本研究結(jié)果顯示，ALC肝硬化腹水發(fā)生率顯著高于HBV肝硬化，同時(shí)其上消化道出血及繼發(fā)感染發(fā)生率也顯著高于HBV肝硬化，有研究顯示，腹水是肝硬化并發(fā)食管胃底靜脈曲張破裂出血、自發(fā)性腹膜炎等的高危因素[14]，本研究結(jié)果與該觀點(diǎn)相符合。

肝硬化最常見(jiàn)的并發(fā)癥為上消化道出血，本研究結(jié)果與此一致。有研究顯示，2015年我國(guó)原發(fā)性肝癌發(fā)病人數(shù)為46.6萬(wàn)人，超過(guò)世界發(fā)病總數(shù)的50%[15]，本研究肝硬化導(dǎo)致的原發(fā)性肝癌發(fā)生率較低，可能與入選病例中有一小部分高度懷疑原發(fā)性肝癌的患者因個(gè)人原因拒絕行進(jìn)一步檢查明確診斷而被排除有一定關(guān)系。本研究結(jié)果顯示，HBV肝硬化原發(fā)性肝癌發(fā)生率最高，且顯著高于ALC肝硬化、自身免疫性肝病相關(guān)性肝硬化，說(shuō)明HBV感染仍是原發(fā)性肝癌的高危因素之一，需對(duì)HBV肝硬化患者定期進(jìn)行AFP、肝臟彩超、異常凝血酶原等相關(guān)檢查，以便早期發(fā)現(xiàn)肝癌并盡早采取治療措施。然而目前有文獻(xiàn)指出NAFLD可能是繼病毒性肝炎后原發(fā)性肝癌另一個(gè)高危因素[16]，因而還需要加強(qiáng)對(duì)該類(lèi)疾病的認(rèn)識(shí)以及提高對(duì)該病的診療水平，從而降低原發(fā)性肝癌的發(fā)生率。ALC肝硬化肝性腦病發(fā)生率較HBV肝硬化高，這可能與以下幾個(gè)方面有關(guān)：ALC肝硬化患者易合并上消化道出血、繼發(fā)感染，這些都是誘發(fā)肝性腦病的危險(xiǎn)因素；ALC肝硬化肝功能受損較嚴(yán)重，可能影響肝內(nèi)氨的代謝過(guò)程，導(dǎo)致血氨升高發(fā)生肝性腦病；長(zhǎng)期大量飲酒的ALC肝硬化患者血液中酒精濃度較高，使得血管收縮、組織氧供減少加上酒精代謝氧耗增多，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的低氧血癥，因而在肝功能惡化的同時(shí)，又出現(xiàn)腦細(xì)胞缺氧明顯，較容易出現(xiàn)或加重肝性昏迷。

綜上，湖北地區(qū)肝硬化主要病因仍為HBV感染，但其構(gòu)成比呈下降趨勢(shì)，同時(shí)血吸蟲(chóng)肝硬化構(gòu)成比也因本地區(qū)相關(guān)部門(mén)多年來(lái)采取積極有效的防治措施而呈明顯下降趨勢(shì)，而ALC、自身免疫性肝病、隱源性肝硬化構(gòu)成比呈上升趨勢(shì)，以及本地區(qū)還存在一些少見(jiàn)的、混合存在的肝硬化病因，所以仍需進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)肝硬化各病因的有效管理，從根本上降低肝硬化的發(fā)生率，同時(shí)也應(yīng)積極防治肝硬化各種并發(fā)癥，延長(zhǎng)患者的生命及改善患者生活質(zhì)量。