線粒體動力學(xué)與腫瘤的研究進(jìn)展

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(1復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院普外科 上海 200040; 2復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院 上海 200032;3復(fù)旦大學(xué)腫瘤轉(zhuǎn)移研究所 上海 200040)

線粒體是由線粒體內(nèi)膜(inner mitochondrial membrane,IMM)、線粒體間隙、線粒體外膜(outer mitochondrial membrane,OMM)和線粒體基質(zhì)組成的雙層膜結(jié)構(gòu)的動態(tài)細(xì)胞器。線粒體是為細(xì)胞供能的重要細(xì)胞器,其中IMM向內(nèi)皺褶形成嵴,是電子傳遞鏈(electron transport chain,ETC)裝配和氧化磷酸化的位點,氧化磷酸化是線粒體為細(xì)胞供能的主要方式,因此線粒體被稱為細(xì)胞的供能屋(powerhouse)。除供能外,線粒體還參與諸如細(xì)胞分化、細(xì)胞信息傳遞、細(xì)胞凋亡和調(diào)節(jié)Ca2+穩(wěn)態(tài)等過程,并擁有調(diào)控細(xì)胞生長和細(xì)胞周期的能力。線粒體作為細(xì)胞的應(yīng)激感受器,能夠根據(jù)環(huán)境的變化作出相應(yīng)功能和結(jié)構(gòu)的改變,如能量缺乏狀態(tài)、缺氧、氧化應(yīng)激等。線粒體復(fù)雜的生物學(xué)功能與線粒體動力學(xué)的改變密切相關(guān)。

線粒體動力學(xué)Benda在1898年觀察到線粒體形態(tài)上的異質(zhì)性,即線粒體可呈球形或線性。Lewis等[1]在1914年進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),任何一種形態(tài)類型的線粒體(如顆粒、棒或線性),都可能會變成其他任何一種形態(tài)類型的線粒體,或者可能與另一種線粒體融合,或者可能會分裂成一個或多個線粒體,根據(jù)這一發(fā)現(xiàn)提出了線粒體動力學(xué)的基本概念。在不同的生命過程或外界刺激的作用下,線粒體持續(xù)的分裂和融合,保持一個動態(tài)的平衡,調(diào)節(jié)線粒體的形態(tài)、功能和數(shù)量[2]。

線粒體處在動態(tài)變化的過程中,不斷發(fā)生融合與分裂的相對平衡,導(dǎo)致了相互連接的、中間形態(tài)的或片段形態(tài)的線粒體混合狀態(tài)。在一定生理或病理改變狀態(tài)下,可發(fā)生該平衡的改變,線粒體融合或裂解狀態(tài)的增強(qiáng),導(dǎo)致線粒體形態(tài)、功能和數(shù)量上的改變[2]。線粒體裂解與融合均由高度保守的三磷酸鳥苷(guanosine triphosphate,GTP)酶介導(dǎo)[3],裂解主要由動力相關(guān)蛋白1 (dynamin related protein,Drp1)、線粒體分裂蛋白1 (mitochondrial fission 1,Fis1)和線粒體分裂因子(mitochondrial fission factor,MFF)介導(dǎo),而融合過程分為OMM的融合與IMM的融合,分別由線粒體融合蛋白(mitofusin,MFN)和視神經(jīng)萎縮蛋白1(optic atrophy,OPA1)介導(dǎo)。

線粒體的裂解過程 線粒體裂解產(chǎn)生更小、更離散的線粒體,在一定的條件下能夠產(chǎn)生活性氧(reactive oxygen species,ROS),促進(jìn)線粒體自噬或者加速細(xì)胞的增殖。Drp1是胞質(zhì)蛋白[4],作為裂解的主要蛋白,激活后定位到線粒體膜上,形成環(huán)狀結(jié)構(gòu),收縮并分裂線粒體[5]。Drp1通過Fis1、MFF和線粒體延伸因子等非GTP酶受體蛋白主動靶向到線粒體膜上,與線粒體接觸的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)協(xié)助裂變,裂變的過程可以形成Drp1、MFF和促凋亡蛋白的微區(qū)域[6]。

Drp1的活性由兩個關(guān)鍵絲氨酸磷酸化的相反作用迅速調(diào)節(jié)。絲氨酸616位點的磷酸化增強(qiáng)Drp1活性,而絲氨酸637位點的磷酸化則減弱其活性,絲氨酸616位點與637位點的磷酸化比例決定了Drp1活性[7-8]。Drp1活性也由泛素連接酶膜相關(guān)蛋白5[9]和小泛素樣修飾劑1[10]進(jìn)行翻譯后調(diào)控。線粒體分裂抑制劑1(Mdivi-1)可以抑制Drp1的GTP酶活性,可抑制線粒體裂解過程[11]。

線粒體融合過程 線粒體的融合能夠?qū)е孪嗷ミB接的線粒體網(wǎng)絡(luò),并增強(qiáng)與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的聯(lián)系;融合的過程還可以將線粒體中基質(zhì)相融合,稀釋線粒體DNA累積的突變和其他線粒體有害分子。融合過程分為兩個步驟:OMM的融合與IMM的融合。

OMM的融合 OMM的融合需要MFN[12],包括MFN1和MFN2,兩者可形成同型或異型復(fù)合物介導(dǎo)OMM的融合。MFN1和MFN2具有高度同源性,但二者介導(dǎo)的水解活性和融合效率卻不相同,MFN1具有更強(qiáng)的水解活性和融合效率;而MFN2在線粒體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)融合網(wǎng)絡(luò)的形成上有更強(qiáng)的功能,在調(diào)節(jié)Ca2+穩(wěn)態(tài)等功能上起到重要的作用[6,13-14]。

MFN受到各種翻譯后修飾以及與其他蛋白質(zhì)直接相關(guān)的調(diào)節(jié)。結(jié)合這些調(diào)節(jié)機(jī)制決定哪些線粒體接觸將導(dǎo)致線粒體融合[15-16]。 MFN1和MFN2活性可以通過特異性磷酸化進(jìn)行修飾,兩種蛋白質(zhì)的泛素化可能導(dǎo)致其降解[17]。Parkin可以直接泛素化MFN2,導(dǎo)致其降解,并防止損傷的線粒體融合到健康的線粒體[18]。 MFN2也可以通過乙?；M(jìn)行調(diào)節(jié),其脫乙?；瘜?dǎo)致增強(qiáng)其對營養(yǎng)缺乏狀態(tài)的反應(yīng)[19]。已經(jīng)證明在健康細(xì)胞中,促凋亡Bcl-2家族成員Bax與MFN2相互作用并刺激線粒體融合[20]。

IMM的融合 OPA1是在OMM融合后依次介導(dǎo)IMM融合的GTP酶[12]。 OPA1有許多剪接變體,可以通過特異性蛋白水解切割進(jìn)一步處理。 雖然IMM融合的確切機(jī)制尚不清楚,但OPA1已被證明是IMM融合所必需的[21]。 OMA1肽酶或i-AAA蛋白酶YME1L處理OPA1后,不僅抑制IMM融合活性,而且還可以直接促進(jìn)線粒體碎裂[22]。 OPA1也被證明可以介導(dǎo)代謝重組,這是維持適當(dāng)氧化磷酸化和細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵,獨立于IMM融合的功能[23]。

線粒體動力學(xué)與腫瘤線粒體與疾病有密切的聯(lián)系。首先,線粒體擁有自身的遺傳物質(zhì)和遺傳體系,線粒體基因組的異常會導(dǎo)致一大類遺傳代謝疾病,稱為線粒體病,如母系遺傳Leigh綜合征、線粒體肌、Leer遺傳性視神經(jīng)病等[24]。除遺傳類疾病外,線粒體還與其他諸多臨床疾病相關(guān),如腫瘤、心血管疾病、神經(jīng)退行性病變及肺動脈高壓等[7,25-26],這些疾病的發(fā)生多伴有線粒體功能和/或結(jié)構(gòu)的紊亂。研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞環(huán)境的變化,尤其是病理狀態(tài)下細(xì)胞環(huán)境的改變,可以觸發(fā)線粒體融合或裂解相關(guān)蛋白功能或活性的改變,而融合與裂解相關(guān)蛋白的改變直接影響線粒體融合和裂解的過程,即線粒體動力學(xué)的變化。線粒體動力學(xué)被認(rèn)為是一個認(rèn)識復(fù)雜疾病的新角度,其與疾病之間的機(jī)制有待于進(jìn)一步的探究。

在不同腫瘤患者中均發(fā)現(xiàn)了線粒體動力學(xué)的不平衡,具有裂解過程的增強(qiáng)和/或融合過程的減弱,導(dǎo)致線粒體形態(tài)上的碎片化。在肝癌、乳腺癌、肺癌等多種腫瘤中均發(fā)現(xiàn)了裂解相關(guān)蛋白表達(dá)升高,而融合相關(guān)蛋白表達(dá)降低,提示在腫瘤中線粒體動力學(xué)狀態(tài)的改變[27-32]。

線粒體動力學(xué)與腫瘤的增殖 線粒體動力學(xué)在癌癥中的作用涉及有絲分裂期線粒體分裂的要求。線粒體分裂與有絲分裂(裂變)之間的這種協(xié)調(diào)確保了線粒體向子細(xì)胞的平等分配[7]。在從G1期到S期的過渡期,線粒體融合并增加ATP的產(chǎn)生[33]。細(xì)胞周期的進(jìn)展和線粒體形態(tài)的協(xié)調(diào)是緊密相連的,線粒體裂變對線粒體適當(dāng)分離到子細(xì)胞至關(guān)重要。在正常細(xì)胞中,長時間的線粒體融合對細(xì)胞分裂有害,會導(dǎo)致有絲分裂染色體排列缺陷,從而抑制細(xì)胞的有絲分裂[34]。研究發(fā)現(xiàn),Drp1的減少可減緩小鼠胚胎成纖維細(xì)胞(MEFs)的生長,并降低Ki67(細(xì)胞增殖標(biāo)記物)水平。而細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶Cdk1通過S616位點的磷酸化激活Drp1,在G1-S轉(zhuǎn)化點通過降低Drp1的活性可增加線粒體的融合狀態(tài)[34]。Drp1的抑制可誘導(dǎo)線粒體的融合(通過抑制裂解過程)可增加細(xì)胞周期蛋白E的表達(dá)并引發(fā)DNA復(fù)制,引發(fā)G2/M檢查點的激活,導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯[35]?？傊?細(xì)胞周期內(nèi)異常線粒體的融合可通過影響細(xì)胞周期抑制細(xì)胞的增殖。從癌細(xì)胞角度來看,線粒體裂解的抑制或線粒體融合的促進(jìn)可能減慢細(xì)胞的增殖。在肺癌細(xì)胞中,抑制Drp1或過表達(dá)MFN2可抑制肺癌細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期的能力,并在裸鼠模型中降低腫瘤的生長[32]。在肺癌細(xì)胞系與肺癌患者標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)Drp1與MFN2蛋白比例的升高,同樣提示在肺癌中線粒體裂解狀態(tài)的增強(qiáng);在體內(nèi)及體外實驗中過表達(dá)MFN2、敲低Drp1或使用Drp1抑制劑都可抑制肺癌細(xì)胞的增殖并增加其凋亡[36]。

線粒體動力學(xué)與腫瘤的凋亡 線粒體在細(xì)胞凋亡中起到?jīng)Q定性的作用,因此,其動力學(xué)狀態(tài)的改變必然會影響細(xì)胞的凋亡狀態(tài)。細(xì)胞的凋亡總是對應(yīng)線粒體裂解狀態(tài)的改變,研究發(fā)現(xiàn),Bax和Bak在凋亡的初始階段與Drp1共定位[20,37]。在HeLa細(xì)胞(宮頸癌細(xì)胞系)中敲低Drp1,可以延遲細(xì)胞色素C的釋放,表明Drp1在細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要的作用[38]。凋亡與線粒體動力學(xué)狀態(tài)可能是相互作用的,有證據(jù)提示凋亡的機(jī)制可以影響線粒體動力學(xué),例如Bax和Bak可能參與線粒體的融合,可溶性的Bax可以通過與MFN2的相互作用促進(jìn)線粒體融合[39]。研究認(rèn)為線粒體的融合可抑制細(xì)胞的凋亡,而線粒體裂解與細(xì)胞凋亡相關(guān)。凋亡抑制是腫瘤的特點之一。在腫瘤組織中線粒體裂解相關(guān)蛋白表達(dá)較癌旁組織更高,而MFN則相反[16]。以肝癌為例,肝癌中Drp1與MFN1比例上升,提示在肝癌中線粒體裂解增強(qiáng)而融合減弱,而且Drp1和MFN1比例上升的肝癌患者預(yù)后更差。通過過表達(dá)Drp1蛋白或敲低MFN1蛋白表達(dá)發(fā)現(xiàn),線粒體裂解狀態(tài)的增強(qiáng)和融合狀態(tài)的抑制可促進(jìn)肝癌細(xì)胞自噬并抑制線粒體依賴的細(xì)胞凋亡,從而促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖[28]。另有研究認(rèn)為,MFN2在肝癌與癌旁組織中表達(dá)有更大差異并發(fā)揮更重要的作用,MFN2表達(dá)與腫瘤大小及TNM分期有關(guān),MFN2低表達(dá)提示患者不良預(yù)后。在HepG2細(xì)胞中過表達(dá)MFN2可降低線粒體膜電位和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+濃度并升高細(xì)胞內(nèi)ROS和線粒體內(nèi)Ca2+濃度,從而介導(dǎo)肝癌細(xì)胞的凋亡[27]。然而,有研究認(rèn)為Drp1介導(dǎo)的線粒體裂解并不足以進(jìn)行細(xì)胞凋亡[40],線粒體動力學(xué)狀態(tài)與凋亡的關(guān)系還有待進(jìn)一步的研究。

線粒體動力學(xué)與腫瘤的遷徙與轉(zhuǎn)移 線粒體在哺乳動物細(xì)胞中與肌動蛋白和微管細(xì)胞骨架接觸并由功能調(diào)節(jié)。 Ji等[41]認(rèn)為,肌動蛋白促進(jìn)Drp1募集到線粒體中以促進(jìn)線粒體裂變,并且還顯示在Drp1被募集到線粒體之前,肌動蛋白絲可以在Drp1作用于線粒體膜的位置聚集以增加線粒體裂解的概率和機(jī)會。提示線粒體動力學(xué)狀態(tài)與細(xì)胞的遷移能力有關(guān)。 Korobova等[42]認(rèn)為,定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體收縮部位的肌動蛋白絲是線粒體裂變所必需的。肌動蛋白動力學(xué)和Drp1之間的這些聯(lián)系均提示Drp1和線粒體裂變在細(xì)胞運動與遷移中發(fā)揮作用,并具有依賴于肌動蛋白動力學(xué)的高能量需求的生物過程。在乳腺癌表型中發(fā)現(xiàn),與非轉(zhuǎn)移性的乳腺癌相比,在侵襲性乳腺癌或有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌中,與裂解狀態(tài)相關(guān)的Drp1蛋白表達(dá)更高,而與融合狀態(tài)相關(guān)的MFN1蛋白表達(dá)更低。

在乳腺癌腫瘤細(xì)胞中促進(jìn)線粒體的融合狀態(tài),其侵襲轉(zhuǎn)移能力下降;相反,增強(qiáng)其線粒體的裂解狀態(tài),發(fā)現(xiàn)其侵襲轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng),并發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞偽足(lamellipodia)的形成,提示線粒體動力學(xué)狀態(tài)的改變可能會影響細(xì)胞骨架的重塑。免疫熒光發(fā)現(xiàn)碎片樣的線粒體向偽足樣結(jié)構(gòu)處聚集,可能原因是為偽足提供更多的能量以增強(qiáng)偽足的運動能力[31]。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞系也發(fā)現(xiàn)了類似的現(xiàn)象[43-44]。敲低Drp1可以降低Ras同系物家族成員A(RhoA)和Rho相關(guān)的卷曲螺旋含蛋白激酶1(Rho associated coiled coil containing protein kinase 1,ROCK1),RhoA與ROCK1為肌動蛋白細(xì)胞骨架動力學(xué)和細(xì)胞運動的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑,其水平的改變表示其細(xì)胞骨架的重塑及細(xì)胞運動能力的改變[44]。在高血糖條件下,小鼠足細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)ROCK1磷酸化并激活Drp1,觸發(fā)線粒體裂變[45]。雖然這項研究未探討細(xì)胞運動和遷移,但這一發(fā)現(xiàn)提示Drp1和Drp1介導(dǎo)的線粒體裂變可能促進(jìn)ROCK1的前饋調(diào)控循環(huán),以促進(jìn)細(xì)胞運動和遷移。

線粒體動力學(xué)與腫瘤的代謝 線粒體作為重要的能量代謝的細(xì)胞器,其動力學(xué)狀態(tài)的改變影響細(xì)胞的代謝狀態(tài)。腫瘤細(xì)胞最經(jīng)典的代謝改變?yōu)閃arburg效應(yīng),即有氧條件下糖酵解優(yōu)先于氧化磷酸化[46]。即使在高氧條件下,這種代謝的轉(zhuǎn)換使得腫瘤細(xì)胞維持其快速的增殖速度并在腫瘤微環(huán)境缺氧條件下更好的存活。線粒體融合的增加可以促進(jìn)更有效的氧化磷酸化并有更多ATP的產(chǎn)生,而線粒體融合的喪失(即線粒體的裂解),可導(dǎo)致線粒體膜電位的破壞,從而導(dǎo)致線粒體氧化磷酸化的減少[5,47]。在MFN1和MFN2敲低的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn),線粒體的呼吸鏈?zhǔn)艿狡茐?氧化磷酸化減少[48]。而OPA1驅(qū)動的線粒體嵴重塑也在不同細(xì)胞中表現(xiàn)為調(diào)節(jié)ATP產(chǎn)生和氧化磷酸化的必要條件[49]。線粒體形態(tài)的調(diào)節(jié)不僅可以影響細(xì)胞的呼吸和能量調(diào)節(jié),反之細(xì)胞能量狀態(tài)的改變也可以影響線粒體動力學(xué),高脂飲食可以減少MFN2的轉(zhuǎn)錄并促進(jìn)線粒體的裂解[50]。根據(jù)以上結(jié)果推測,線粒體動力學(xué)的變化與代謝狀態(tài)的改變可能存在某種相關(guān)聯(lián)的機(jī)制。在T細(xì)胞中發(fā)現(xiàn),記憶性T細(xì)胞和效應(yīng)性T細(xì)胞存在不同的線粒體動力學(xué)狀態(tài)及代謝狀態(tài),通過改變線粒體動力學(xué)狀態(tài)可以改變T細(xì)胞的代謝狀態(tài)及功能,即改變線粒體動力學(xué)狀態(tài)可通過改變T細(xì)胞的代謝狀態(tài)而影響T細(xì)胞的表型,促進(jìn)效應(yīng)性T細(xì)胞的線粒體[51]。氧化磷酸化向有氧糖酵解的代謝改變經(jīng)常伴隨線粒體網(wǎng)絡(luò)的裂解而出現(xiàn)[52]。例如,在神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞和膀胱癌細(xì)胞中觀察到線粒體裂解和糖酵解之間的相關(guān)性[53-54]。

線粒體動力學(xué)與腫瘤的自噬 自噬作為癌細(xì)胞獲取能量及大分子的另一種方式,在腫瘤中發(fā)揮重要作用。自噬可以消除功能障礙的細(xì)胞成分(包括線粒體),以維持整體細(xì)胞的健康[55]。損傷線粒體去除不足時ROS含量增加,導(dǎo)致線粒體DNA(mtDNA)和核DNA中突變的積累,有利于癌癥發(fā)病。 線粒體自噬涉及去除含有高水平ROS的受損線粒體[56-57],ROS積累可以通過線粒體膜去極化和Parkin/PINK1通路激活自身促進(jìn)線粒體融合[58],從而抑制初始腫瘤生長。研究發(fā)現(xiàn),Parkin缺陷小鼠自發(fā)性發(fā)展為肝腫瘤[59],而且Parkin可以直接泛素化MFN2,導(dǎo)致其降解,并防止損傷的線粒體融合到健康的線粒體。在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中發(fā)現(xiàn)PINK1突變[60]。線粒體融合通過抑制Drp1蛋白或過表達(dá)OPA1蛋白介導(dǎo)的線粒體裂解過程的減弱,可抑制自噬[13]。在肝癌中同樣發(fā)現(xiàn)線粒體動力學(xué)狀態(tài)的改變可以影響自噬而改變腫瘤的進(jìn)程,肝癌中線粒體裂解增強(qiáng),融合減弱,可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞自噬,抑制凋亡,從而推動腫瘤的進(jìn)展[28]。

線粒體動力學(xué)相關(guān)基因作為腫瘤治療的潛在靶點將線粒體動力學(xué)作為人類癌癥治療靶點的主要限制因素是,缺少可選擇性影響線粒體動力學(xué)蛋白的特定藥物。 Drp1抑制劑Mdivi-1是目前能夠影響線粒體動力學(xué)表征的最佳藥物[11]。鑒于Drp1介導(dǎo)的線粒體裂變在腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移中的作用,Mdivi-1具有潛在的抗腫瘤作用。在肺癌中,Mdivi-1可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖停滯[32]。Mdivi-1治療后可導(dǎo)致超融合線粒體網(wǎng)絡(luò)及有絲分裂紡錘體組裝受損并誘導(dǎo)非整倍體,最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡[61]。在腦腫瘤起始細(xì)胞中Drp1水平上調(diào),Mdivi-1治療誘導(dǎo)凋亡,從而降低腫瘤形成能力[62]。但Mdivi-1的作用可能不局限于對Drp1的抑制,在神經(jīng)元和MEF細(xì)胞系中,Mdivi-1影響ROS水平和ETC復(fù)合物Ⅰ,但Mdivi-1的應(yīng)用并不影響線粒體長度或Drp1水平[63]。鑒于線粒體形態(tài)的長期改變具有較大的危害,Mdivi-1治療可以局部應(yīng)用或明確線粒體裂變的時間窗后應(yīng)用,并有望成為抗癌藥物,但其細(xì)胞毒性仍需進(jìn)一步解決。

最近發(fā)現(xiàn)的另一種稱為p110的Drp1抑制劑能夠阻斷Drp1-Fis1相互作用,從而阻止Drp1募集到線粒體,線粒體碎裂和ROS產(chǎn)生,從而影響凋亡和細(xì)胞活力。 這已經(jīng)在神經(jīng)退行性疾病的神經(jīng)元細(xì)胞模型中被觀察到[64]。 這種新型抑制劑對于治療癌癥的潛在作用尚不清楚。

已知的針對線粒體融合的藥物有M1和S3。M1能夠介導(dǎo)線粒體融合,導(dǎo)致線粒體的延長,在SH-SY5Y細(xì)胞(神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞)中使用可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡,但其具體機(jī)制并不清楚[65]。S3通過抑制去泛素化酶USP30影響MFN1/2泛素化修飾水平,增強(qiáng)MFN1/2的功能從而促進(jìn)線粒體的融合[66]。與p110相同,M1和S3在腫瘤中的應(yīng)用仍有待進(jìn)一步探索。

結(jié)語線粒體動力學(xué)及其相關(guān)蛋白在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移過程中均起到重要的作用,而線粒體動力學(xué)中裂解狀態(tài)和融合狀態(tài)的平衡傾向與腫瘤的代謝、凋亡、自噬等改變可能存在一定的調(diào)控機(jī)制,有待進(jìn)一步探索。線粒體動力學(xué)相關(guān)蛋白的異?？勺鳛槟[瘤個性化治療的預(yù)測指標(biāo),可能成為一種新的腫瘤治療靶點,針對特定線粒體動力學(xué)狀態(tài)的患者給予相應(yīng)的治療。