A型肉毒毒素治療慢性偏頭痛的研究進展

姜燁容 霍然

[摘要]A型肉毒毒素作為一種嗜神經(jīng)毒素曾廣泛應用于肌張力障礙性疾病。近年來，研究發(fā)現(xiàn)其在鎮(zhèn)痛方面有明確的效果而被應用于各類頭痛和神經(jīng)性疼痛。筆者醫(yī)院門診出現(xiàn)數(shù)例應用A型肉毒毒素除皺后偏頭痛明顯緩解的患者，通過查閱文獻得知慢性偏頭痛是A型肉毒毒素在鎮(zhèn)痛方面作用最確切、應用最廣的疾病，但其機制、注射方法、遠期療效等仍處于探索階段。本文查閱近年來國內外文獻，就A型肉毒毒素治療慢性偏頭痛的機制、注射方法、與口服藥物療效對比及不良反應等方面進行綜述。

[關鍵詞]A型肉毒毒素;慢性偏頭痛;注射;神經(jīng)系統(tǒng);鎮(zhèn)痛;治療應用

[中圖分類號]R747.2? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2019）03-0167-04

Abstract： Botulinum toxin A has been widely used in patients with dystonia as a neurotoxin. In recent years， studies have found that it has definite effects on analgesia and is applied to various types of headache and neuropathic pain. There were several cases of patients with migraine relieved significantly after the application of botulinum toxin type A when they were aimed to remove wrinkles. Chronic migraine is the most widely used disease in the analgesia of botulinum toxin type A and the effect is obvious. But the mechanism， injection method and long-term efficacy are still in the exploratory stage. This article reviews the recent developments at home and abroad and summarizes advances on the mechanism， injection method， comparison with oral drugs and adverse reactions of botulinum toxin type A in the treatment of chronic migraine.

Key words： type A botulinum toxin; chronic migraine; injection; nervous systems; analgesia;? therapeutic uses

肉毒毒素是肉毒桿菌在其生長繁殖過程中產(chǎn)生的一種嗜神經(jīng)毒素。1989年，美國FDA首次批準A型肉毒毒素上市，1997年，注射用A型肉毒毒素（Type A botulinum toxin， BTX-A）正式投放國內市場，商品名為“衡力”。研究表明，肉毒毒素作用于周圍神經(jīng)末梢的神經(jīng)-肌肉接頭處，A型肉毒毒素可破壞突觸相關蛋白-25，切斷神經(jīng)細胞間的信息通路而使肌肉麻痹。由于A型肉毒毒素結晶制成早，易制備和保存，作用持久，已被廣泛應用于臨床。筆者醫(yī)院在近1年的門診中發(fā)現(xiàn)數(shù)例應用A型肉毒毒素除皺后偏頭痛明顯緩解的患者，注射的肌肉為皺眉肌、降眉間肌、額肌、眼輪匝肌。就此，本文將回顧近年來BTX-A治療慢性偏頭痛方面的文獻，就其治療慢性偏頭痛的機制、注射方法及不良反應等方面展開論述。

1? A型肉毒毒素治療偏頭痛的作用機制

慢性偏頭痛是一種復雜的神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙疾病，該病的病因和發(fā)病機制仍未明確，危險因素可能與年齡、性別、遺傳、體重、過度藥物治療等有關，患病率為1.4%～2.2%。慢性偏頭痛的特點為每月頭痛發(fā)作≥15d，每月至少8d符合偏頭痛的診斷標準，且持續(xù)3個月以上。慢性偏頭痛產(chǎn)生的機制尚不明確，三叉神經(jīng)血管學說目前占據(jù)主要地位。2010年，美國食品與藥品管理局批準了A型肉毒毒素用于治療慢性偏頭痛。2016年，美國神經(jīng)病學學會更新了BTX-A治療眼瞼痙攣、頸部肌張力障礙、成人肌痙攣和頭痛的指南，指出BTX-A在減少慢性偏頭痛患者頭痛天數(shù)方面屬于A等級（有效且應該給予），在改善患者生活質量方面屬于B等級（可能有效可考慮給予）[1]。早年研究認為，BTX-A是通過松弛疼痛部位的肌肉發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果的。BTX-A的重鏈與神經(jīng)細胞膜的受體結合，內化入胞，其輕鏈通過分解突觸相關蛋白-25從而抑制乙酰膽堿的釋放，產(chǎn)生去神經(jīng)化的作用。但近年來研究表明，BTX-A治療慢性偏頭痛涉及多個機制。

1.1 抑制神經(jīng)遞質的釋放：在含乙酰膽堿、P物質（Substance P，SP）和CGRP的囊泡上都發(fā)現(xiàn)SNARE蛋白。而BTX可能通過分割SNARE蛋白來阻止囊泡內疼痛介質的釋放。SP異常釋放可致血管擴張、血漿蛋白滲出等神經(jīng)源性炎癥，這可能與偏頭痛的產(chǎn)生有關。張曉英等[2]通過注射硝酸甘油建立了偏頭痛大鼠模型，對實驗組大鼠于額區(qū)、顳區(qū)注射BTX-A，通過測量發(fā)現(xiàn)BTX-A注射后大鼠頸靜脈血漿、腦干和三叉神經(jīng)節(jié)SP含量明顯減少。Lee W等[3]發(fā)現(xiàn)BTX-A可以緩解小鼠福爾馬林誘導的炎性疼痛，注射前后對比發(fā)現(xiàn)脊髓中CGPR的水平明顯下降。Cernuda-Morollón E等[4]在實驗中發(fā)現(xiàn)，應用BTX-A后偏頭痛患者血漿中CGRP濃度的平均值從74.09pg/ml降低到51.89pg/ml。但有部分效果較差，他們血漿中CGRP治療前后一直維持在51pg/ml左右。因此，我們可以猜想CGRP的升高可能與疼痛的產(chǎn)生有關，BTX-A對CGRP升高的慢性偏頭痛患者效果明顯，同時CGRP也可作為預測BTX-A治療慢性偏頭痛是否有效的指標。研究顯示[5]，偏頭痛的疼痛程度還與腦中γ-氨基丁酸（GABA）的水平呈正相關。

1.2 調節(jié)受體：TRP受體家族多種亞型與偏頭痛的產(chǎn)生有關，如TRPV1， TRPM8 及TRPA1。Del Fiacco 等[6]發(fā)現(xiàn)慢性偏頭痛患者頭皮血管中TRPV1的含量高于對照組，這一結果與偏頭痛是否發(fā)作無關。Xiao L等[7]發(fā)現(xiàn)，L5脊神經(jīng)前根截斷的大鼠的背根神經(jīng)節(jié)中TRFV1表達增加，對機械刺激的疼痛敏感性增高，而注射BTX-A后TRPV1的表達下降同時大鼠疼痛敏感性降低。Luvisetto 等[8]用BTX-A預先注射于小鼠后腿內側，間隔7～30d后于同一部位注射辣椒素（TRPV1激動劑）或異硫氰酸烯丙酯（TRPA1激動劑），BTX-A預處理可降低這兩種物質產(chǎn)生的疼痛反應。Apostolidis A等[9]對逼尿肌過度活躍的患者行BTX-A注射，4周后即發(fā)現(xiàn)逼尿肌內TRPV1的水平下降。以上都能證明BTX-A可直接降低TRPV1的表達。TRF受體家族還可能通過參與CGRP的釋放來產(chǎn)生偏頭痛。TRPV1興奮劑辣椒素注入大鼠頸動脈后，頸外靜脈中CGRP的濃度增加，而應用TPRV1拮抗劑后，CGRP的濃度下降[10]。NO類物質（硝酸甘油）可導致頭痛，廣泛應用于頭痛動物模型的建立，Miyamoto T等[11]證明了TRPV1和TRPA1可以介導NO類物質誘發(fā)的偏頭痛。Drinovac V等[12]研究顯示，對福爾馬林誘導疼痛的大鼠分組注射荷包牡丹堿（一種GABA-A受體拮抗劑）和BTX-A，單獨注射BTX-A可減少大鼠疼痛反應，而注射荷包牡丹堿會消除BTX-A的這種作用。這說明BTX-A可能通過調節(jié)GABA-A受體緩解疼痛。

1.3 調節(jié)細胞因子：Zychowska M等[13]制備了坐骨神經(jīng)損傷的大鼠模型，用蛋白免疫印記法測定發(fā)現(xiàn)其脊髓和背根神經(jīng)節(jié)中促疼痛蛋白 IL-18， IL-6 and IL-1β升高，足底注射BTX-A后，IL-18和 IL-1β表達下降而鎮(zhèn)痛蛋白IL-10 and IL-1RA表達上升。Yoo KY等[14]對后肢膝關節(jié)炎的大鼠模型注射BTX-A后發(fā)現(xiàn)IL-1β的表達較注射生理鹽水組明顯下降，這說明BTX-A可以通過調節(jié)細胞因子發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。

2? 注射方法和注射部位

2.1 傳統(tǒng)注射方法：BTX-A用于治療慢性偏頭痛早期沒有明確的注射方法和注射部位。有學者對固定部位的肌肉進行注射，如顳肌、額肌、眉間肌等[15]，也有部分學者采取對疼痛部位進行注射的方法[16]，當然也有兩者結合注射的[17]。Blumenfeld AM等[18]在早年發(fā)表了BTX-A治療偏頭痛的注射程序，指出應采用雙側對稱固定點注射的方法。其中額?。?～12個點，20～30U），皺眉?。?個點10～16U），降眉間肌（1個點2.5～5U），顳肌（8～12個點40U），若患者合并頸部疼痛，還應考慮注射一下部位，斜方?。?～6個點10～30U），頰?。?～4個點 10～30U），咬?。ㄎ凑f明幾個點，10～30U），但近年來多個大樣本RCT實驗對注射肌肉和劑量進行了更新。PREEMPT研究是一項大樣本多中心的隨機對照實驗，對679名慢性偏頭痛患者采取了相同部位、固定劑量的注射方式，結果顯示BTX-A在減少頭痛天數(shù)方面是安全有效的[19]。由于該研究在BTX-A治療偏頭痛方面有重要地位，因此后續(xù)注射多沿用該研究的注射方法?？倓┝?55～195U;部位和劑量：額?。?個點20U），皺眉?。?個點10U），眉間肌（1個點5U），枕?。?個點30U，最多8個點40U），顳肌（8個點40U，最多10個點50U），斜方肌（6個點30U，最多10個點50U），頸椎椎旁肌肉群（4個點20U）;注射方法采用固定點和疼痛部位原則，可結合個體癥狀追加注射部位。在PREEMPT之后，又有多項研究采用了相同的注射劑量和方法，證明了該方法是安全有效的[20-21]。一項納入了716例患者的國際化多中心、長期非盲研究中，對患者每隔12周進行一次注射，持續(xù)9個周期，結果顯示患者偏頭痛天數(shù)和頭痛影響測試問卷HIT-6評分明顯下降，不良反應的發(fā)生率同PREEMPT研究無明顯差別，這說明長期應用是安全有效的[22]。Negro A等[23]通過實驗證明注射195U比155U效果更好且未出現(xiàn)不耐受的情況，但這仍需要隨機大樣本雙盲實驗進行檢驗。

2.2 注射方法的研究進展：近年來研究表明，BTX-A可沿運動或感覺神經(jīng)軸突雙向傳導，即既可逆行[24]，也可順行[25]。Akaike N等[26]發(fā)現(xiàn)，在大鼠左側比目魚肌注射BTX-A后，可以誘發(fā)雙側肌肉的松弛，這一結果證實了BTX-A可在脊髓神經(jīng)元中逆行，通過運動神經(jīng)元到達對側的比目魚肌。Bach-Rojecky等[27]對糖尿病模型的大鼠進行皮下注射（3、5、7U/kg）和鞘內注射（1U/kg）后發(fā)現(xiàn)，單側皮下注射可以減輕同側和對側的痛覺過敏，低劑量的鞘內注射也可使雙側痛覺減低，這證明了從外周到中樞的BTX-A逆向運輸。還有研究發(fā)現(xiàn)外周低劑量注射BTX-A后可在脊髓發(fā)現(xiàn)裂解的突觸相關蛋白-25，也證明了BTX-A的逆向運輸[28-29]。這些實驗提示我們，BTX-A可以通過外周注射使其作用于特定的中樞區(qū)域。來源于腦膜的疼痛傳入神經(jīng)被認為是偏頭痛的重要來源，而動物實驗證明了硬腦膜和枕大神經(jīng)在二級神經(jīng)元水平具有相關性[30]。傳統(tǒng)BTX-A治療偏頭痛多注射于枕部肌肉，通過以上實驗我們可以猜想BTX-A可以通過作用于枕大神經(jīng)間接作用腦膜傷害感受器發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果。

目前，臨床上有實驗證明運用布比卡因進行枕大神經(jīng)的阻滯可治療偏頭痛[31-32]。而BTX-A用來神經(jīng)阻滯的研究并不多。Young Eun Moon等[33]對兩例頑固性神經(jīng)痛的病例進行了報道，1例左臂帶狀皰疹后神經(jīng)痛患者，1例左下肢糖尿病神經(jīng)痛患者，在使用其他鎮(zhèn)痛藥無效或因不良反應無法常規(guī)用藥的情況下，B超引導下用BTX-A 50U分別阻滯他們的臂叢和腰叢，約1周后疼痛視覺評分（VAS量表）從8～9/10降低到2～3/10，并且效果持續(xù)4～5個月，大大提高了患者的生存質量。Kapural等[34]對6例枕神經(jīng)痛的患者用BTX-A阻滯枕神經(jīng)，鎮(zhèn)痛持續(xù)時間明顯長于常規(guī)使用局麻藥。Bratbak 等[35]對10例頑固性慢性偏頭痛的患者用BTX-A行蝶顎神經(jīng)節(jié)的阻滯麻醉，結果顯示8例患者中重度頭痛天數(shù)減少了50%。并且以上試驗都未出現(xiàn)嚴重不來反應，這為大家運用BTX-A進行神經(jīng)阻滯提供了參考，但其安全性方面還需要大樣本進行檢驗。有研究表明，顱內痛覺感受器與顱外組織通過顱縫相連，Zhang X等[36]在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，同樣劑量的BTX-A完全沿顱骨縫注射效果強于分別注射于肌肉和顱骨縫。綜上所述，BTX-A治療慢性偏頭痛的注射方法有改進的余地，直接注射于枕大神經(jīng)或沿顱骨縫注射或許可以取得更好的效果。

3? 與口服藥物療效對比

目前，用于預防偏頭痛藥物包括P受體阻滯劑、抗抑郁藥、抗驚厥藥、非甾體類抗炎藥及鈣通道阻滯劑等。托吡酯主要通過阻礙鈉鈣離子通道、增強抑制性的神經(jīng)元遞質（γ-氨基丁酸）的傳遞及減少興奮性神經(jīng)元遞質（谷氨酸）的傳遞等機制減少偏頭痛的發(fā)作 。Mathew NT等[37]進行了一個單中心雙盲實驗，將60例慢性偏頭痛患者隨機分為BTX-A組（注射BTX-A加口服安慰劑）和托吡酯組（注射安慰劑加口服托吡酯），結果顯示兩組都有明顯效果，但BTX-A組與治療相關的不良反應率為7.7%，小于托吡酯組的24.1%，且不良反應是托吡酯組患者中斷實驗的主要原因。BTX-A組因不良反應而退出的概率遠小于托吡酯組。BTX-A由于注射周期長于口服藥物，輕中度的不良反應可在注射間期逐漸消退，而其鎮(zhèn)痛效果在注射間期較口服藥物更穩(wěn)定、持久。統(tǒng)計顯示超過50%的慢性偏頭痛患者存在藥物過度使用的情況[38]，許多專家建議在患者進入臨床試驗時停止使用鎮(zhèn)痛藥物，但這在現(xiàn)實中操作困難。Ahmed F等[39]將納入研究的434例患者分為藥物過度使用組和無藥物過度使用組，注射BTX-A后發(fā)現(xiàn)兩組頭痛天數(shù)均有減少，且兩組間無統(tǒng)計學差異，這說明BTX-A對藥物過度使用的慢性偏頭痛患者也有很好的效果。這在一定程度上也可以解釋使用多種藥物無效的頑固性偏頭痛患者可能對BTX-A會有較好的反應。BTX-A注射費用較高可能限制了臨床的使用，然而Rothrock JF等[40]對BTX-A治療慢性偏頭痛的現(xiàn)實經(jīng)濟影響進行了評估，納入230例對兩種以上口服藥無效的頑固性慢性偏頭痛患者，對它們進行兩輪注射后隨訪6個月，結果顯示急診就診率、住院率都下降了50%以上，治療相關費用減少了49.7%。這說明雖然BTX-A單次注射費用較高，但其效果持續(xù)時間長，且注射后可避免藥物濫用，就診率、住院率都明顯下降，這也避免了醫(yī)療資源的浪費。

4? 不良反應

BTX-A注射治療慢性偏頭痛主要的不良反應是頸部疼痛和肌肉無力，但這些不良反應均有可逆性。在PREEMPT研究中，未出現(xiàn)與治療相關的嚴重不良反應或死亡，多數(shù)不良反應可自行緩解，無需干預。1例接受BTX-A治療偏頭痛3年的72歲婦女，她胸部有帶狀皰疹的病史，在又一次接受治療后48h，在右側三叉神經(jīng)V1支上出現(xiàn)帶狀皰疹，作者提出可能是注射這個行為作為一種創(chuàng)傷可以激活皰疹病毒[41]。這提示醫(yī)療工作者在類似病史的患者身上應引起警惕。一篇最新的文獻報道了BTX-A治療慢性偏頭痛后引起患者肺功能下降，作者提出可能與呼吸肌作用受抑制有關，停藥后患者肺功能得到恢復[42]。Cho ES等[43]提出了按照PREEMPT的注射方法，在額肌注射后會導致眉毛遠端上抬，形成“小丑臉”（mephisto sign），應額外增加額肌外側的兩點防止這種現(xiàn)象產(chǎn)生。邱澤武等[44]報道了注射BTX-A后發(fā)生中毒反應的6例患者，但都屬于注射了來源及批號不詳?shù)乃幬?。Chertow DS等[45]也報道了4例中毒反應的患者，是由于注射了來源不明高度濃縮的BTX-A。臨床上，注射BTX-A所致中毒反應罕見，文獻報道的病例也多是由于注射了不明來源的藥物，因此嚴格規(guī)范市場、杜絕假冒偽劣產(chǎn)品是預防此類事件發(fā)生的重點。

綜上所述，BTX-A用于治療慢性偏頭痛效果確切可靠，雖然臨床應用時間不長，尚無超過5年的隨訪文獻，但有研究證明其用于治療肌張力障礙持續(xù)注射20年是安全的[46]。本文通過對BTX-A治療慢性偏頭痛的鎮(zhèn)痛機制、注射方法、與口服藥物療效對比及不良反應等進行綜述，可以看出BTX-A效果可靠，不良反應小，適用范圍廣，值得在臨床中推廣使用。同時神經(jīng)阻滯作為一種新的注射方法，其安全性和耐受性需要大樣本資料的確認。

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[收稿日期]2018-09-27

本文引用格式：姜燁容，霍然.A型肉毒毒素治療慢性偏頭痛的研究進展[J].中國美容醫(yī)學，2019，28（3）：167-171.