長(zhǎng)鏈非編碼RNA與自身免疫性疾病的關(guān)系研究

劉純宏 韋葉生

【摘要】長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）是一類長(zhǎng)度大于200個(gè)核苷酸（nt）且不具備翻譯成蛋白質(zhì)能力的新型RNA。其在機(jī)體免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，進(jìn)而參與多種自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展。該文簡(jiǎn)述了lncRNA的概要及其與免疫調(diào)控和自身免疫性疾病關(guān)系的研究進(jìn)展，以期為自身免疫性疾病的研究和防治提供新思路和新策略。

【關(guān)鍵詞】長(zhǎng)鏈非編碼RNA;免疫調(diào)控功能;自身免疫性疾病

中圖分類號(hào)：R394.4;R593.2文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.01.002

自身免疫性疾病是一種以T、B淋巴細(xì)胞過(guò)度激活，自身抗體產(chǎn)生增多，多個(gè)系統(tǒng)、器官受累為特征的慢性炎癥反應(yīng)性疾病。迄今為止，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）是一類長(zhǎng)度大于200個(gè)核苷酸且不參與蛋白編碼的新型RNA分子，其通過(guò)影響DNA甲基化、組蛋白修飾和染色質(zhì)重塑等過(guò)程參與基因組調(diào)節(jié)，調(diào)控機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育以及細(xì)胞的凋亡、增殖和分化等生命活動(dòng)過(guò)程。近期研究表明，lncRNA在多種自身免疫性疾病中存在差異表達(dá)，并且通過(guò)不同的作用機(jī)制在自身免疫性疾病的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮重要的作用。本文就lncRNA的免疫調(diào)控功能及其與自身免疫性疾病的關(guān)系作一綜述，以期為自身免疫性疾病的研究和防治提供新思路和新策略。

1lncRNA的概述

近年來(lái)，通過(guò)全基因組轉(zhuǎn)錄分析的研究表明，在生物體內(nèi)，根據(jù)RNA編碼蛋白的功能可將其分為兩類：具有編碼蛋白功能的mRNA（messenger RNA）和不具備編碼蛋白功能的非編碼 RNA（non-coding RNA，ncRNA）。mRNA作為模板分子，在過(guò)去數(shù)十年的研究中，已取得了豐碩的成果。同時(shí)，隨著研究的不斷深入，越來(lái)越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)，ncRNA雖然很少編碼或不能編碼蛋白質(zhì)，但其在人類基因轉(zhuǎn)錄組中的含量高達(dá)98%以上，提示ncRNAs在生物體內(nèi)可能具備豐富的生物學(xué)功能[1]。根據(jù)ncRNA的分子鏈長(zhǎng)度可進(jìn)一步分為長(zhǎng)度<200 nt的短鏈非編碼RNA（small non-coding RNA，sncRNA）和長(zhǎng)度≥200 nt的長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）。既往研究表明，sncRNA具有多種重要的調(diào)節(jié)功能，如參與剪切和修飾、介導(dǎo)基因沉默、調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯等[2]。然而，lncRNA不同于sncRNA，其種類繁多、數(shù)量龐大，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)編碼基因，且生物學(xué)功能還尚未完全明確。大多數(shù)lncRNA主要由RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄生成，廣泛存在于哺乳動(dòng)物的細(xì)胞核或胞質(zhì)中，由于其缺少有效的開(kāi)放閱讀區(qū)而不能翻譯為蛋白質(zhì)。最初lncRNA被認(rèn)為是基因組轉(zhuǎn)錄的“基因垃圾”“暗物質(zhì)”或“假基因”，不具有生物學(xué)功能。隨著新一代高通量測(cè)序技術(shù)的應(yīng)用和發(fā)展，越來(lái)越多的研究表明，lncRNA在個(gè)體生命活動(dòng)過(guò)程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用，其能夠直接與轉(zhuǎn)錄因子、功能性RNA分子和染色質(zhì)重塑修飾物等作用，分別在轉(zhuǎn)錄水平、轉(zhuǎn)錄后水平以及表觀遺傳水平多個(gè)層面上對(duì)靶基因的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控，進(jìn)而影響多種疾病的病理過(guò)程[3]。目前對(duì)lncRNA尚無(wú)規(guī)范的分類方法，常見(jiàn)以下兩種方法：（1）根據(jù)lncRNA在染色體上與蛋白質(zhì)編碼基因的相對(duì)位置可分為基因間lncRNA、內(nèi)含子lncRNA、外顯子lncRNA、雙向lncRNA、正義lncRNA和反義lncRNA;（2）根據(jù)其lncRNA在DNA序列中的作用分為順式lncRNA和反式lncRNA[4～5]。

2lncRNA與免疫調(diào)控

免疫是指機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自我和危險(xiǎn)信號(hào)的識(shí)別和應(yīng)答，其作用是識(shí)別和排除抗原及其異物，以維持機(jī)體的生理平衡和穩(wěn)定。機(jī)體在免疫應(yīng)答過(guò)程中，其免疫調(diào)節(jié)類型分為固有免疫和適應(yīng)性免疫兩種，而免疫細(xì)胞均參與了這兩種免疫反應(yīng)。lncRNA參與的固有免疫主要表達(dá)于單核/巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞中，其參與的適應(yīng)性免疫主要表達(dá)于T細(xì)胞和B細(xì)胞。lncRNA與免疫細(xì)胞的發(fā)育、分化和激活密切相關(guān)。因此，lncRNA在機(jī)體固有免疫和適應(yīng)性免疫中均具有重要的調(diào)控作用[6]。

2.1lncRNA與固有免疫

固有免疫是機(jī)體在發(fā)育和進(jìn)化過(guò)程中形成的天然免疫防御，是機(jī)體抵御病原微生物入侵的首道防線。近年來(lái)，lncRNA在固有免疫反應(yīng)中的調(diào)控作用備受關(guān)注。其對(duì)單核/巨噬細(xì)胞的發(fā)育和分化起著重要的免疫調(diào)控作用，Chen 等[7]采用lncRNA表達(dá)譜法檢測(cè)人THP-1巨噬細(xì)胞條件培養(yǎng)液（CM）對(duì)乳腺癌細(xì)胞lncRNA表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞在經(jīng)條件培養(yǎng)液處理后可誘導(dǎo)大量lncRNAs的表達(dá)，包括尿路上皮癌相關(guān)1（UCA1）的表達(dá)，同時(shí)用shRNA敲除UCA1后可抑制AKT磷酸化，抑制巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)性。此外，Chen 等[8]的新近研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)鏈非編碼單核細(xì)胞RNA（lncRNA-MC）是一種競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA，是單核/巨噬細(xì)胞的重要調(diào)節(jié)因子，其在THP-1和HL-60細(xì)胞及CD34造血干/祖細(xì)胞（HSPC）的單核/巨噬細(xì)胞分化過(guò)程中表達(dá)增加，并被PU.1轉(zhuǎn)錄激活，結(jié)果表明，lncRNA-MC促進(jìn)THP-1細(xì)胞和CD34 HSPC的單核/巨噬細(xì)胞分化。lncRNA還在樹(shù)突狀細(xì)胞（Dendritic Cells，DCs）、粒細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞的發(fā)育和分化中起著重要作用。眾所周知，DCs是機(jī)體內(nèi)最強(qiáng)有力的抗原提呈細(xì)胞，在機(jī)體的免疫應(yīng)答中起著至關(guān)重要的作用。Wang 等[9]研究發(fā)現(xiàn)lnc-DC能直接與細(xì)胞質(zhì)中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）結(jié)合，通過(guò)抑制STAT3與SHP1結(jié)合和去磷酸化，從而促進(jìn)STAT3在酪氨酸-705上的磷酸化?？傊?，lncRNA在機(jī)體固有免疫中起著重要的免疫調(diào)控作用。

2.2lncRNA與適應(yīng)性免疫

適應(yīng)性免疫即獲得性免疫，是體內(nèi)具有高度特異性的T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞受到抗原刺激后，產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng)的過(guò)程，其過(guò)程可分為識(shí)別活化階段、增殖分化階段和效應(yīng)階段三部分。大量的研究表明，lncRNA在T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞的分化和發(fā)育過(guò)程中同樣起著重要的調(diào)控作用。Ranzani等[10]在對(duì)13個(gè)T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞亞群中的lincRNA進(jìn)行RNA序列分析和轉(zhuǎn)錄組重建時(shí)，發(fā)現(xiàn)linc-MAF-4是一種與染色質(zhì)相關(guān)的Th1特異性lincRNA，其表達(dá)與Th2相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子MAF呈負(fù)相關(guān)，linc-MAF-4下調(diào)使T細(xì)胞向Th2方向分化。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，linc-MAF-4與MAF基因組區(qū)之間有長(zhǎng)距離相互作用，其中l(wèi)inc-MAF-4與LSD1和EZH2均有關(guān)聯(lián)，提示linc-MAF-4通過(guò)加入染色質(zhì)修飾劑來(lái)調(diào)控MAF轉(zhuǎn)錄。Huan等[11]研究發(fā)現(xiàn)lncRNA uc002yug.2通過(guò)下調(diào)RUNX1b和-1c并上調(diào)TAT蛋白的表達(dá)，增強(qiáng)HIV-1復(fù)制及末端重復(fù)活性來(lái)激活患者的細(xì)胞株和CD4 T細(xì)胞中潛伏的HIV-1，提示lncRNA uc002yug.2在HIV-1復(fù)制和潛伏期中起著關(guān)鍵調(diào)控作用。此外，lncRNA在B細(xì)胞中也同樣起著重要的免疫調(diào)控作用，Petri等[12]采用陣列式表達(dá)譜分析了11種不同B細(xì)胞亞群發(fā)育過(guò)程中的lncRNA表達(dá)，并指出lncRNA在B細(xì)胞發(fā)育的不同階段發(fā)揮著重要的免疫調(diào)控作用。Peng等[13]采用RT-PCR檢測(cè)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤中l(wèi)incRNA-P21的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤組織中l(wèi)incRNA-P21表達(dá)水平明顯低于正常組織，lincRNA-P21的高表達(dá)可能抑制了彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的生長(zhǎng)，預(yù)后也有明顯改善。

3lncRNA與自身免疫性疾病

3.1lncRNA與系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種好發(fā)于青年女性，常累及機(jī)體多器官和臟器的慢性自身免疫性疾病。最初在BXSB小鼠模型中的研究顯示，lncRNA GAS5可增加SLE的易感性，即GAS5啟動(dòng)子區(qū)特化蛋白1（specificity protein 1，Sp1）結(jié)合位點(diǎn)的缺失可導(dǎo)致GAS5低表達(dá)，抑制細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡，暴露自身抗原，從而引起自身抗體的產(chǎn)生[14]。與此同時(shí)，lncRNA GAS5可能是SLE相關(guān)染色體1q25的主要候選位點(diǎn)在遺傳學(xué)研究中也得到佐證[15]。Mayama等[16]研究也表明在SLE患者CD4+T細(xì)胞和B細(xì)胞中GAS5的表達(dá)水平均下調(diào)。此外，GAS5具有競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合糖皮質(zhì)激素受體和抑制T細(xì)胞增殖的作用，眾所周知，糖皮質(zhì)激素是治療SLE患者的最常用藥物，且T細(xì)胞在SLE的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要免疫調(diào)控作用。因此，GAS5可能通過(guò)對(duì)SLE患者T細(xì)胞和糖皮質(zhì)激素的作用影響疾病的發(fā)生發(fā)展。此外，Zhang等[17]研究表明lncRNA ENAT1主要表達(dá)于人的單核細(xì)胞，且其在SLE患者中異常表達(dá)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)ENAT1與SLE患者的臨床疾病活動(dòng)呈正相關(guān)，進(jìn)一步研究表明沉默ENAT1可顯著降低細(xì)胞因子IL-6和趨化因子CXCL10等的表達(dá)。Wu等[18]研究發(fā)現(xiàn)在SLE患者PBMC中l(wèi)inc0949和linc0597的表達(dá)水平均低于健康對(duì)照者和RA患者，且linc0949與SLE患者的疾病活動(dòng)度、C3水平和腎臟受累程度有關(guān)，提示linc0949可能作為SLE患者診斷的一種新型標(biāo)志物。最近，Li等[19]采用微陣列技術(shù)檢測(cè)健康兒童和SLE兒童lncRNA和mRNA的表達(dá)變化情況時(shí)發(fā)現(xiàn)，lncRNA和mRNA在SLE兒童與健康兒童中存在不同程度的差異表達(dá)，利用基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析，為309個(gè)差異表達(dá)的lncRNA和210個(gè)差異表達(dá)的mRNA構(gòu)建了一個(gè)由817對(duì)匹配的lncRNA-mRNA對(duì)組成的復(fù)雜lncRNA靶網(wǎng)絡(luò)，并進(jìn)一步揭示了lncRNA在SLE的發(fā)生發(fā)展中起著重要的調(diào)控作用。此外，我國(guó)學(xué)者彭武建等[20]研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)正常對(duì)照組，SLE患者PBMC中的uc003ngn、uc010loq、uc003wbg、uc003wax、HM-lincRNA1145、uc010jsn等lncRNA顯著上調(diào)，而AK022005、uc010cik、uc010gdp、uc010nwn、uc010imt和HM-lincRNA678等lncRNA顯著下調(diào)，提示這些lncRNA可能在SLE的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。

3.2lncRNA與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種常見(jiàn)的復(fù)雜的自身免疫性疾病，以對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎和全身性關(guān)節(jié)外表現(xiàn)為主要特征，其發(fā)病機(jī)制尚不明確?，F(xiàn)階段，諸多研究表明lncRNA可能在RA的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演重要的角色。Muller等[21]利用芯片技術(shù)檢測(cè)RA患者外周血CD14+單核細(xì)胞中l(wèi)ncRNA的表達(dá)變化，發(fā)現(xiàn)存在7419個(gè)差異表達(dá)的lncRNA，同時(shí)發(fā)現(xiàn)少數(shù)lncRNA受到IL-6與TNF-α的調(diào)節(jié)，且二者調(diào)節(jié)的lncRNA不同，提示lncRNA的轉(zhuǎn)錄調(diào)控對(duì)不同的細(xì)胞因子具有高度特異性。隨后，Song等[22]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA HOTAIR（HOX transcript antisense RNA）在RA患者PBMC和血清中的表達(dá)水平均顯著升高，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)高表達(dá)的HOTAIR水平與金屬蛋白酶（metal matrix proteinase，MMP）-2和MMP-13的顯著下調(diào)相關(guān)，提示了HOTAIR參與了RA的發(fā)病過(guò)程，可能是診斷RA的潛在生物標(biāo)志物。Zhang等[23]利用微陣列技術(shù)篩選RA患者和對(duì)照者的成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞（FLSs）中的LncRNA表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)在RA和對(duì)照受試者的FLSs之間存在135個(gè)lncRNAs的差異表達(dá)，定量PCR實(shí)驗(yàn)表明，在RA患者的FLSs中ENST00000483588上調(diào)，而ENST00000452247、ENST00000438399和uc004afb.1等三種lncRNAs下調(diào)，其中ENST0.0000483588的表達(dá)水平與C反應(yīng)蛋白水平和疾病活動(dòng)指數(shù)評(píng)分呈正相關(guān)。Mo等[24]研究發(fā)現(xiàn)沉默的lncRNA GAPLCN可以促進(jìn)miR-382-5p和miR-575的表達(dá)，從而促進(jìn)RA患者成纖維樣滑膜細(xì)胞的腫瘤樣生物學(xué)行為，提示GAPLCN可能為RA患者提供一種新的有價(jià)值的治療靶點(diǎn)。此外，國(guó)內(nèi)學(xué)者夏燕等人[25]采用芯片技術(shù)檢測(cè)了RA患者和正常人PBMCs中的lncRNA表達(dá)譜的差異，發(fā)現(xiàn)RA患者存在1615條差異表達(dá)的lncRNAs;經(jīng)過(guò)順式（Cis-）和反式（Trans-）預(yù)測(cè)發(fā)現(xiàn)，REL、SMAD3和ETS1可能與RA的發(fā)生密切相關(guān)。同時(shí)，袁敏等人[26]研究也發(fā)現(xiàn)RA患者PBMCs中存在lncRNA異常表達(dá)， 其中ENST00000438380有可能作為評(píng)價(jià)RA疾病活動(dòng)性的一個(gè)潛在生物標(biāo)志物。

3.3lncRNA與銀屑病

銀屑病是一種臨床上常見(jiàn)的自身免疫炎癥性疾病，其特征是皮膚和頭皮上有紅斑、鱗狀、清晰的丘疹和斑塊。迄今為止，其確切病因尚未明確。目前認(rèn)為銀屑病是由遺傳與環(huán)境因素相互作用而導(dǎo)致的多基因遺傳病。lncRNA-PRINS是一種應(yīng)激誘導(dǎo)的銀屑病易感性相關(guān)RNA基因，主要由RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄生成，在人體正常組織中均有不同程度的表達(dá)[27]。最近研究表明，lncRNA-PRINS可能在銀屑病的病理生理過(guò)程中起著重要的作用。如Szegedi等[28]研究發(fā)現(xiàn)，與健康表皮相比，PRINS調(diào)節(jié)G1P3的 mRNA的表達(dá)在伴有皮損的銀屑病表皮中上調(diào)400倍，在非皮損銀屑病表皮中上調(diào)9倍。體外實(shí)驗(yàn)表明，下調(diào)的G1P3可以抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的自發(fā)凋亡，提示其高表達(dá)可能與銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡特征的改變有關(guān)，從而也可能參與銀屑病的發(fā)病機(jī)制。此外，Tsoi 等[29]使用轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)（RNA-seq）檢測(cè)99例伴有皮損銀屑病、27例無(wú)癥狀銀屑病和90例正常皮膚活檢中l(wèi)ncRNA的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)以前被注釋過(guò)的2942個(gè)lncRNA和新的1080個(gè)lncRNA在皮膚中的表達(dá)具有特異性，值得注意的是，在銀屑病皮損中，40%以上的新的lncRNA是具有差異表達(dá)的，而蛋白質(zhì)編碼的mRNAs和先前注釋的lncRNAs在銀屑病皮損中的差異表達(dá)較低?？傊?，以上的研究表明，PRINS可能在銀屑病的發(fā)病過(guò)程起著重要的作用。

3.4lncRNA與干燥綜合征

干燥綜合征（sjogren syndrome，SS）是一種以外分泌腺炎癥和功能障礙為首發(fā)癥狀的自身免疫性疾病。既往的相關(guān)研究表明，lncRNA可能與SS的發(fā)病密切相關(guān)。Sandhya等[30]使用基于微陣列表達(dá)數(shù)據(jù)集的重新分析和結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)推導(dǎo)出lncRNA-Cox2、lncRNA-CMPK2、MALAT1、lincRNA-Ccr2-5AS、ENST等多種與SS發(fā)病可能相關(guān)的lncRNA。Shi等[31]采用微陣列技術(shù)檢測(cè)原發(fā)性SS患者lncRNA的表達(dá)情況，同時(shí)利用生物信息學(xué)軟件構(gòu)建lncRNA-mRNA共表達(dá)和基因通路網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)ENST00000420219.1、N336161、ENST00000455309.1、NR-002712、ENST00000546086.1、Lnc-UTS2D-1∶1、N340599和TCONS-l2-00014794等lncRNA在原發(fā)性SS患者中顯著上調(diào)，且這些差異表達(dá)的lncRNA與β2-微球蛋白、病程、ESR、類風(fēng)濕因子、IgA、IgM和視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS）具有很強(qiáng)的相關(guān)性;生物信息學(xué)軟件分析表明，28種差異表達(dá)的mRNA與8種差異表達(dá)的 lncRNA參與了趨化因子、核因子κB（NF-κB）和腫瘤壞死因子（TNF）等信號(hào)通路。Wang等[32]檢測(cè)25例SS患者和25例健康對(duì)照者CD4+T細(xì)胞中l(wèi)ncRNA TMEVPG1的相對(duì)表達(dá)量，發(fā)現(xiàn)SS患者的TMEVPG1 表達(dá)水平相對(duì)健康對(duì)照者顯著增加，同時(shí)發(fā)現(xiàn)TMEVPG1的表達(dá)水平與SSA、ESR、IgG水平具有相關(guān)性，提示TMEVPG1的上調(diào)可能參與了SS的發(fā)病機(jī)制。

4小結(jié)與展望

自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，受遺傳和環(huán)境等多種因素的影響，其發(fā)生、發(fā)展的確切機(jī)制尚不明確。近年來(lái)，高通量技術(shù)的快速發(fā)展使人們對(duì)自身免疫性疾病有了新的認(rèn)識(shí)。lncRNA作為近期研究的熱點(diǎn)，其在自身免疫性疾病的發(fā)展過(guò)程中具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用已得到諸多的研究佐證。然而，目前關(guān)于lncRNA與自身免疫性疾病發(fā)生關(guān)系的研究還非常有限，仍需后期對(duì)其進(jìn)行深度探索。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展以及人們對(duì)功能性lncRNA與自身免疫性疾病研究的不斷深入，我們相信開(kāi)展lncRNA與自身免疫性疾病的相關(guān)性研究，將為自身免疫性疾病的臨床診斷及治療提供新的思路與靶點(diǎn)，給更多的患者帶來(lái)福音。

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（收稿日期：2018-06-27修回日期：2018-08-15）