早期改善在抗抑郁藥治療重度抑郁癥(MDD)中的研究進(jìn)展

袁心崧(綜述) 朱 笑 施慎遜(審校)

(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院精神醫(yī)學(xué)科 上海 200040)

抗抑郁藥治療的早期改善廣義指所有在抗抑郁藥物治療抑郁癥起效前能預(yù)測(cè)抗抑郁藥療效的指標(biāo)變化[1],目前納入指南的定義為治療2周后漢密爾頓抑郁量表17項(xiàng)版本[2](17 items of the Hamilton Scale for Depression,HAMD-17)總分的減分率為20%[1-3]。最初的抗抑郁藥單藥治療只有一半的患者在2個(gè)月后能出現(xiàn)療效,若最初的治療效果不佳會(huì)伴隨治療費(fèi)用增加,門診患者可能增加自殺風(fēng)險(xiǎn),患者的負(fù)性認(rèn)知可進(jìn)一步被鞏固,對(duì)治療失去信心進(jìn)而影響治療效果[4-5],因此許多研究使用早期改善這個(gè)概念以盡早識(shí)別療效,指導(dǎo)調(diào)整治療方案[6]。為了進(jìn)一步提升第2周預(yù)測(cè)療效,除HAMD-17的總分研究外,本文還綜述了還有哪些指標(biāo)能判斷早期改善,早期改善的預(yù)測(cè)效果受到什么因素影響,為臨床制定重度抑郁癥(major depressive disorder,MDD)早期優(yōu)化治療的策略提供參考。

判斷MDD早期改善的指標(biāo)

抑郁量表總分 使用抑郁量表評(píng)估早期改善的研究起源于1990年代,在當(dāng)時(shí)延遲起效假說(shuō)的背景下,為了更準(zhǔn)確地評(píng)判抗抑郁藥起效的時(shí)間,Stassen等[7],Nobler等[8],Derivan等[9]嘗試生存分析、模式分析等方法,測(cè)定多種量表的多個(gè)閾值在治療早期的判斷療效。80年代用作主流的HAMD-21以及CGI在判斷早期療效中靈敏度不足,蒙哥馬利抑郁量表(Montgomery Asberg Depression Rating Scale,MADRS)被認(rèn)為比HAMD-17有更好的特異性,而HAMD-17的靈敏度較高[10-11],抑郁的自評(píng)量表如16條目簡(jiǎn)易抑郁癥自評(píng)量表(the 16-item Quick Inventory of Depressive Symptomatology,QIDRS)常在同時(shí)有HAMD-17或是MADRS的前提下用以判斷早期改善的療效,較少單獨(dú)使用。

有了上述基礎(chǔ),Nierenberg等[12-13]研究氟西汀治療MDD患者測(cè)定了第2周HAMD-17總分減分率20%的陽(yáng)性與陰性預(yù)測(cè)值均較30%高,Szegedi等[14]認(rèn)為米氮平治療組療程的第2周以及使用帕羅西汀組療程的第3周,HAMD-17總分減分率20%預(yù)測(cè)痊愈的陰性預(yù)測(cè)值達(dá)到最大值。前述研究對(duì)于指導(dǎo)早期換藥的不足之處在于,陰性預(yù)測(cè)值不足以成為支持早期換藥的證據(jù)[15]。

目前抗抑郁藥物治療的第2周HAMD-17總分減分率20%這個(gè)閾值大多引自2007年Stassen等[16]的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)與另一項(xiàng)Meta分析[17]。Szegedi基于前述研究結(jié)果,選擇了第2周HAMD-17減分率20%這個(gè)值,證實(shí)早期改善對(duì)抗抑郁藥的療效有較好的陰性預(yù)測(cè)值[1],并且受后續(xù)的系統(tǒng)綜述支持[6,17],但是也有部分研究認(rèn)為第2周早期改善的陰性與陽(yáng)性預(yù)測(cè)值不足[18],且未達(dá)到早期改善者調(diào)整治療方案后大部分能達(dá)到的療效[19],仍缺乏為早期改善如何指導(dǎo)換藥提供證據(jù)的研究[20]。

早期癥狀改善 2004年Katz等[21]提出應(yīng)進(jìn)一步細(xì)分不同藥物所對(duì)應(yīng)不同的MDD早期癥狀改善,以帕羅西汀為例,在第2周對(duì)焦慮的改善較抑郁的改善更能說(shuō)明藥物的起效,但是后續(xù)對(duì)早期癥狀改善的研究之間結(jié)果差異大。Harada等[22]認(rèn)為早期焦慮改善預(yù)測(cè)效果不顯著,Katz等[23]認(rèn)為除了睡眠相關(guān)的條目之外,大多數(shù)條目的減分均能促進(jìn)臨床治愈,尤其以焦慮、自殺觀念以及阻滯這些條目的減分的預(yù)測(cè)效果更加明顯;日本學(xué)者同樣提出興趣減退條目的改善能較好地預(yù)測(cè)第8周的痊愈,罪惡感與軀體癥狀的改善與療效相關(guān)[24-25];Farabaugh等[26]則認(rèn)為對(duì)于氟西汀治療的患者,治療早期食欲的改善能預(yù)測(cè)痊愈。我國(guó)幾個(gè)小樣本研究之間結(jié)果各異,張美霞等[27]基于帕羅西汀的研究認(rèn)為漢密爾頓量表之中各個(gè)癥狀的早期改善均能預(yù)測(cè),其中預(yù)測(cè)值依次排序?yàn)榍榫w、睡眠、精神焦慮、認(rèn)知以及軀體焦慮。程文桃等[28]基于米氮平的研究同樣認(rèn)為情緒因子較精神與軀體焦慮有較好的預(yù)測(cè)效果。治療早期的癥狀改善受到文化、人格、抑郁的分型等多種因素影響,在討論個(gè)別癥狀的同時(shí)值得探討與控制各個(gè)癥狀的影響因素。

功能改善 抑郁癥具有較高的致殘率,在抗抑郁藥物治療的過(guò)程中,語(yǔ)言能力、工作能力與社會(huì)功能的改善也預(yù)示著治療的效果。Wagner等[29]發(fā)現(xiàn)治療效果較好的患者可以觀察到在治療2周后語(yǔ)言流暢性明顯的提升。Jha等[30]認(rèn)為治療后第6周前工作能力自評(píng)結(jié)果的早期改善能夠預(yù)測(cè)未來(lái)的抗抑郁藥療效,他們將工作能力的改善分為顯著改善、微小改善和無(wú)改善3種,顯著改善組在治療后的3個(gè)月以及7個(gè)月均有較高的臨床痊愈比例。Jha等[31]同時(shí)基于Uher的抑郁癥治療軌跡理論,測(cè)試心理社會(huì)功能是否為區(qū)別不同治療軌跡的潛在因子,他們發(fā)現(xiàn)第6周時(shí)的心理社會(huì)功能改善能預(yù)測(cè)第3個(gè)月與7個(gè)月均有較高的臨床痊愈比例,心理社會(huì)功能比抑郁癥狀更能預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期療效。

腦電圖 腦電圖的早期改善是各種輔助檢查中研究最成熟的,在前額葉可觀測(cè)到前扣帶回以及眶額葉皮層[32],這些腦區(qū)活動(dòng)產(chǎn)生的投影的θ波段[33]活動(dòng)被認(rèn)為與抗抑郁藥療效相關(guān)[34]。在Iosifescu[35]的推動(dòng)下,θCordance值與抗抑郁藥反應(yīng)指數(shù)已是預(yù)測(cè)抗抑郁藥療效較成熟的技術(shù)。Iosifescu等[35-36]發(fā)現(xiàn)在藥物治療開始1周后,MDD患者額顳部θ波段相對(duì)功率顯著低于無(wú)效者,預(yù)測(cè)HAMD-17減分率50%具有76%的靈敏度和93%的特異性,其他的研究也得到了65%～75%的精準(zhǔn)度[37-38],但是這并非腦電圖技師常規(guī)掌握的技術(shù),涉及到與腦電圖跨學(xué)科的合作,在臨床使用上難以普及。

功能影像學(xué) 使用功能影像學(xué)能夠進(jìn)一步研究腦電變化背后神經(jīng)元活動(dòng)的全貌,但是由于功能影像學(xué)價(jià)格昂貴、預(yù)約時(shí)間長(zhǎng)、難以頻繁進(jìn)行檢查以及個(gè)體化診斷技術(shù)仍舊不成熟的特點(diǎn),尚不能輔助臨床診斷。盡管如此,功能影像學(xué)能夠輔助我們了解早期改善背后的機(jī)制,Spies等[39]發(fā)現(xiàn)早期改善與默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)有關(guān),研究認(rèn)為抗抑郁藥早期改善主要相關(guān)的腦區(qū)在默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò),基線時(shí)在靜息態(tài)轉(zhuǎn)為任務(wù)態(tài)時(shí),默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)被抑制得越多,越能預(yù)示早期改善的發(fā)生。Hou等[40]發(fā)現(xiàn)在基線時(shí)左側(cè)蒼白球的時(shí)間變異性較高者,較易達(dá)到早期改善。目前涉及早期改善的功能影像學(xué)研究較少,研究異質(zhì)性大,治療前的掃描僅僅能解釋存在什么特征者較容易達(dá)到早期改善,而不能解釋藥物治療早期腦影像的改變。

認(rèn)知心理試驗(yàn) Harmer等[41]在患者服藥后3 h做認(rèn)知心理學(xué)的試驗(yàn),服用瑞博西丁的抑郁病患表現(xiàn)出對(duì)于樂(lè)觀表情較好的反應(yīng),對(duì)于樂(lè)觀的形容詞有較快的反應(yīng)速度以及和記憶力。他們提出抗抑郁藥早期服用后即可立即調(diào)節(jié)抑郁患者的情緒處理。這些樂(lè)觀的認(rèn)知改變可能導(dǎo)致將社交信息賦予較正面的信號(hào),對(duì)正面信號(hào)的疊加數(shù)天后才會(huì)產(chǎn)生認(rèn)知的改變,以此提出了抗抑郁藥的效果疊加假說(shuō)。Tranter等[42]基于西酞普蘭的研究同樣認(rèn)為在服藥后效果即可觀測(cè)到,并認(rèn)為在治療的第2周愉快表情的增加可以有效預(yù)測(cè)第6周的治療反應(yīng)。

血清學(xué) 血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)的早期改善對(duì)療效有預(yù)測(cè)價(jià)值。沈仲夏等[43]在基線及第2周測(cè)定BDNF,發(fā)現(xiàn)早期改善組與非早期改善組2周內(nèi)BDNF的增加值有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2017年Bare等[44]結(jié)合腦電圖、血清學(xué)、量表等指標(biāo)在治療第1周建立抗抑郁藥的預(yù)測(cè)模型,模型中第1周血清BDNF水平聯(lián)合第2周的抑郁癥狀早期改善可預(yù)測(cè)抗抑郁藥的療效。C反應(yīng)蛋白、IL-6或皮質(zhì)醇的研究?jī)H涉及以基線的血清水平對(duì)起效進(jìn)行預(yù)測(cè),未涉及起效前這些指標(biāo)的改善是否與抗抑郁藥的療效有關(guān)。

影響MDD早期改善的因素

性別 去甲腎上腺素藥物如度洛西汀等對(duì)MDD男性患者早期改善的效果較女性好,女性的早期癥狀改善不能預(yù)測(cè)第8周的痊愈[45-46],但是對(duì)于伴隨軀體疼痛的女性,度洛西汀治療第2周軀體疼痛的改善能夠預(yù)測(cè)第8周的痊愈[47]。對(duì)于5-羥色胺再攝取抑制劑,女性的早期改善有較好的預(yù)測(cè)效果[48-49]。

年齡 許多文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)年齡較大者較容易達(dá)到早期改善[50-51],但是僅止于將年齡羅列在結(jié)果部分,未在討論部分以及摘要部分提及。目前尚未有研究系統(tǒng)性描述年齡與早期改善的關(guān)系。抑郁癥患者入組的年齡為30歲以下有較高的雙相抑郁的風(fēng)險(xiǎn),然而納入年齡大于40歲的女性抑郁者可能受到絕經(jīng)期的內(nèi)分泌紊亂、腦部血管硬化等因素影響,需要納入多種因素綜合分析,目前尚未有研究涉及。

抗抑郁藥種類 Katz等[21]認(rèn)為應(yīng)該用每個(gè)藥物不同的癥狀群作為起效的判斷,研究中以帕羅西汀為例,在第2周焦慮的改善較抑郁的改善更能說(shuō)明藥物的起效;米氮平被認(rèn)為是起效較快的抗抑郁藥[52]。但是大部分的研究否認(rèn)不同的抗抑郁藥存在早期起效時(shí)間的區(qū)別,從Quitkin等[53]到Stassen等[7]均報(bào)導(dǎo)單藥抗抑郁治療(丙米嗪,嗎氯貝胺,阿米替林,氟西汀,氧奈帕明,米氮平和帕羅西汀等藥物)未發(fā)現(xiàn)藥物之間有明顯的差異,大型臨床試驗(yàn)如抑郁癥的序貫治療研究 (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression,STARD)否認(rèn)早期起效以及不同藥物之間起效時(shí)間的差異[54-55]。

劑量 劑量與早期改善的關(guān)系仍不明確,大部分研究均使用個(gè)體化的治療劑量,未著重報(bào)導(dǎo)劑量對(duì)早期改善的影響。一項(xiàng)大型回顧性研究調(diào)查了文拉法辛劑量與早期改善的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)較小劑量比大劑量的治療更容易達(dá)到早期改善,但是這個(gè)結(jié)果與種族有關(guān),亞洲人用藥的劑量較小,較易達(dá)到早期改善,而其他人種用藥的劑量較大,較難達(dá)到早期改善[51]。

治療前的閾值下癥狀 焦慮對(duì)于早期改善的關(guān)系目前仍有爭(zhēng)議,治療前焦慮癥狀明顯的患者治療效果差[56]。軀體癥狀可能在不同地區(qū)具有文化差異,其在歐美被認(rèn)為是炎癥因子所致,預(yù)示著疾病治療周期長(zhǎng)、效果較差[57]、改善較慢[58]。軀體疼痛是抑郁患者預(yù)后較差的因素[59],存在軀體癥狀的患者即使在第2周達(dá)到早期改善的標(biāo)準(zhǔn),但是往往難以在第8周達(dá)到痊愈[60]。在東亞的研究中,軀體癥狀與罪惡感和焦慮情緒相比反而屬于改善快且對(duì)于預(yù)后有較好預(yù)測(cè)效果的癥狀[25]。

基因組 基因組可作為臨床癥狀和療效預(yù)測(cè)的輔助指標(biāo),增加臨床癥狀的變化預(yù)測(cè)末了療效的可信度。Ramasubbu等[61]發(fā)現(xiàn)5-HTTLPR L-等位基因純合子的患者對(duì)艾斯西酞普蘭或喹硫平有良好的反應(yīng),在治療第1周即可發(fā)現(xiàn)杏仁核的過(guò)度激活的改善,能預(yù)測(cè)第8周的緩解。Su等[62]納入ADCY9、HTR1B、GNB3、HTR2A、TPH2和SLC6A4 6個(gè)候選血清素能基因,其中TPH2 rs4570625 GG攜帶者更容易達(dá)到抑郁和焦慮癥狀的緩解,與TT基因型攜帶者相比,GT或GG基因型患者表現(xiàn)出更有利的抑郁癥狀嚴(yán)重程度。ADCY9、HTR1B和HTR2A關(guān)系較弱。

展望 以HAMD-17減分率20%作為判斷早期改善的依據(jù)已獲得較多認(rèn)可,也有許多研究致力于閾值下癥狀、輔助檢查等多方面判斷早期改善,但是這些研究成果無(wú)足夠證據(jù)能結(jié)合臨床的治療方案調(diào)整以提升療效。第一,這些影響因素與指標(biāo)在這幾年被分別報(bào)道,但尚無(wú)研究整合這些因素并制作在第2周預(yù)測(cè)未來(lái)療效的模型;第二,目前仍少有對(duì)不同治療劑量、年齡、人格、抑郁癥的亞型、種族、童年創(chuàng)傷等可能對(duì)早期改善有影響的重要臨床因素進(jìn)行深入的探討,明確這些因素對(duì)早期改善的影響可在早期優(yōu)化治療中給予更具可操作性的建議。