原發(fā)骨髓大B細(xì)胞淋巴瘤一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

郭淑萍 金 鑫 陳志爐 蔣慧芳

原發(fā)骨髓淋巴瘤（primary bone marrow lymphoma，PBML）臨床上較為罕見(jiàn)，主要表現(xiàn)為淋巴瘤侵犯骨髓而無(wú)全身淋巴結(jié)腫大及其他結(jié)外器官受累。由于該病起病急、臨床表現(xiàn)不典型，診斷難度大，對(duì)臨床及病理醫(yī)生均具有一定的挑戰(zhàn)。原發(fā)骨髓大B細(xì)胞淋巴瘤則更罕見(jiàn)，目前尚無(wú)統(tǒng)一的專家治療共識(shí)。現(xiàn)將本院血液科確診并獲得理想療效的1例原發(fā)骨髓大B細(xì)胞淋巴瘤的診治情況報(bào)道如下。

1 病例資料

患者，女，48歲。2016年11月28日因婦科檢查前查血常規(guī)提示：白細(xì)胞8.9×109/L，中性粒細(xì)胞百分比24.2%，單核細(xì)胞百分比31.4%，嗜堿粒細(xì)胞百分比17.7%，血紅蛋白109g/L，血小板238×109/L，鏡檢看到幼稚細(xì)胞?；颊邿o(wú)發(fā)熱，無(wú)乏力，無(wú)牙齦出血，無(wú)咳嗽咳痰，無(wú)胸悶氣急等不適。查體：輕度貧血貌，余查體未見(jiàn)明顯異常。肝腎功能正常，超聲心動(dòng)圖檢查未見(jiàn)明顯異常。2016年11月29日行骨髓常規(guī)（插頁(yè)圖1）：骨髓增生活躍；淋巴細(xì)胞系統(tǒng)增生活躍，可見(jiàn)一類形態(tài)明顯異常的淋巴細(xì)胞，約占10%，考慮淋巴瘤細(xì)胞可能；全片巨核細(xì)胞38個(gè)，其中產(chǎn)血小板巨核細(xì)胞10個(gè)，產(chǎn)血小板板功能可。骨髓常規(guī)結(jié)論：涂片可見(jiàn)一類異常細(xì)胞，形態(tài)學(xué)考慮淋巴系統(tǒng)腫瘤可能；骨髓免疫分型（插頁(yè)圖2）：CD45設(shè)門中可見(jiàn)一群CD45高表達(dá)，SSC大、FSC大細(xì)胞群，占10.62%，主要表達(dá) CD19、CD20、CD22、DR、CD25、FMC7，限制性表達(dá)輕鏈LAM；結(jié)論：CD45設(shè)門可見(jiàn)異常B淋巴細(xì)胞，考慮大B細(xì)胞腫瘤。骨髓活檢病理（插頁(yè)圖3）：骨髓造血組織增生活躍，粒紅比例尚可，紅系各期可見(jiàn)，粒系多為中晚幼及桿狀核，巨核細(xì)胞及少量分化成熟的漿細(xì)胞散在排列，另見(jiàn)少量異形的淋巴細(xì)胞呈小簇狀排列，特殊染色無(wú)殊，免疫組化：CD3（-），CD20（+），PAX-5（+），CD79α（+），CD235α（-），CD138（-），MPO（-），CyclinD1（-）。結(jié)論：（骨髓活檢）骨髓造血組織增生活躍，伴見(jiàn)少量異形的B淋巴細(xì)胞，結(jié)合臨床首先考慮B細(xì)胞淋巴瘤累及骨髓。外周血細(xì)胞學(xué)分析：CD45設(shè)門中可見(jiàn)一群CD45高表達(dá)，側(cè)散射（SSC）大、前散射（FSC）大細(xì)胞群 20.45%，主要表達(dá)CD19、CD20、CD22，限制性表達(dá)輕鏈LAM，考慮大B細(xì)胞腫瘤。急淋常見(jiàn)15種融合基因（dupMLL，MLL/AF4，MLL/AF6，BCR/ABL（p190），MLL/AF1P，MLL/AFX，MLL/ENL，BCR/ABL（p210），E2A/PBX1，TEL/AML1，SIL/TAL1，TLS/ERG，E2A/HLF，TEL/ABL，HOX11）均陰性。熒光原位雜交（FISH）檢查：IGH基因位點(diǎn)擴(kuò)增陽(yáng)性，C-MYC基因位點(diǎn)重排陽(yáng)性，BCL-2、BCL-6基因檢測(cè)結(jié)果均為陰性。骨髓染色體檢查：46，XX。Ig基因重排：檢測(cè)到 IgVH、IgK 和IgL基因發(fā)生重排。雙側(cè)頸部、雙側(cè)鎖骨上、雙側(cè)腋下、雙側(cè)腹股溝及腹膜后B超未見(jiàn)明顯腫大淋巴結(jié)。2016年12月1日浙江省醫(yī)學(xué)檢查診療中心全身PET-CT檢查：（1）掃描區(qū)域全身彌漫性氟脫氧葡萄糖（FDG）代謝增高，標(biāo)準(zhǔn)攝入值（SUV）最大值約4.2，未見(jiàn)明顯骨質(zhì)破壞，結(jié)合病理，淋巴瘤浸潤(rùn)考慮；（2）雙側(cè)頸部多發(fā)淋巴結(jié)，F(xiàn)DG代謝輕度增高，首先考慮炎性病變?；颊咴\斷大B細(xì)胞淋巴瘤（原發(fā)骨髓），Ann Arbor分期：IVA期，年齡調(diào)整的國(guó)際預(yù)后指數(shù)（aaIPI）評(píng)分：1分。

圖1 原發(fā)骨髓的大B細(xì)胞淋巴瘤患者骨髓常規(guī)涂片結(jié)果：骨髓增生活躍，淋巴細(xì)胞系統(tǒng)增生活躍，可見(jiàn)一類形態(tài)明顯異常的淋巴細(xì)胞，該類細(xì)胞胞體大，胞漿豐富，著色淡藍(lán)，漿中未見(jiàn)明顯顆粒，核染色質(zhì)均勻，部分可見(jiàn)模糊核仁，考慮淋巴瘤細(xì)胞可能。（瑞特-吉姆薩染色 ×400）

圖2 原發(fā)骨髓的大B細(xì)胞淋巴瘤患者骨髓免疫分型：CD45設(shè)門中可見(jiàn)一群CD45高表達(dá)，SCC大、FSC大的細(xì)胞群，占10.62%，在所檢測(cè)抗原中主要表達(dá)CD19，CD20，CD22，DR，CD25，F(xiàn)MC7，限制性表達(dá)輕鏈LAM，考慮B細(xì)胞腫瘤。

圖3 原發(fā)骨髓的大B細(xì)胞淋巴瘤患者骨髓活檢病理結(jié)果：骨髓造血組織活躍，粒紅比例尚可，紅系各期可見(jiàn)，粒系多為中晚幼及桿狀核，巨核細(xì)胞及少量分化成熟的漿細(xì)胞散在排列，另見(jiàn)少量異形的淋巴細(xì)胞呈小簇狀排列，特色染色無(wú)殊，免疫組化：CD3（-），CD20（+），CD79a（+），CD235α（-），CD138（-），MPO（-），CyclinD1（-）。（瑞氏染色及免疫組化染色 ×400）

2016年12月7日開(kāi)始給予患者R-CHOP方案，具體用藥：美羅華600mg d0+環(huán)磷酰胺1000mg d1+長(zhǎng)春地辛4mg d1+多柔比星（阿霉素）70mg d1+潑尼松90mg d1-5，化療后血象恢復(fù)正常，復(fù)查骨髓提示緩解。2017年1月5日再次給予患者R-CHOP方案化療（劑量及用法同上），患者化療后出現(xiàn)胸悶氣急，考慮化療藥物相關(guān)，完善冠脈CTA示右冠狀動(dòng)脈近段、左前降支近段非鈣化斑塊，相應(yīng)管腔輕度狹窄。2017年2月11日行第3次R-CHOP方案化療（考慮患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，更改阿霉素為脂質(zhì)體阿霉素40mg d1，余同前），化療過(guò)程順利。2017年3月7日復(fù)查骨髓穿刺常規(guī)提示：骨髓增生明顯活躍，淋巴細(xì)胞系統(tǒng)增生欠活躍，分類200細(xì)胞中未見(jiàn)形態(tài)明顯異常的淋巴細(xì)胞。免疫分型提示：殘留腫瘤細(xì)胞＜0.01%。骨髓活檢提示：骨髓造血組織增生活躍，粒紅比例增大，紅系各期可見(jiàn)，粒系多為中晚幼及桿狀核、巨核細(xì)胞及少量分化成熟的淋巴漿細(xì)胞散在排列。特殊染色無(wú)殊。（骨髓活檢）骨髓造血組織增生活躍。免疫組化：CD3（-），CD20（-），CD45RO（+），CD79α（+），CD235α（+），CD138（+），MPO（+）。患者經(jīng)濟(jì)情況一般，胸悶氣促未再發(fā)作，不予以脂質(zhì)體阿霉素化療。2017年3月15日給予患者行第4次化療，更改為R-EPOCH方案，具體用藥：利妥昔單抗600mg d0+依托泊苷40mg q12h+多柔比星15mg d1-4+環(huán)磷酰胺1.1g d5+強(qiáng)的松100mg d1-5?；颊叽舜位熀蠊撬枰种破谳^長(zhǎng)，故第5次化療時(shí)間延遲至2017年5月2日行第5周期R-EPOCH方案，劑量同第4周期。2017年6月7日行第6周期REPOCH化療，劑量同上，化療后評(píng)估病情緩解?；颊吣壳凹膊〈_診1.5年，化療6個(gè)周期后，療效評(píng)估完全緩解（CR），到目前化療結(jié)束接近1年，每3月復(fù)查病情穩(wěn)定，無(wú)淋巴瘤復(fù)發(fā)跡象。

2 討論

非霍奇金淋巴瘤常以無(wú)痛性淋巴結(jié)腫大起病，隨著疾病進(jìn)展，可出現(xiàn)骨髓及中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及，亦可原發(fā)骨髓及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。原發(fā)骨髓的淋巴瘤（primary bone marrow lymphoma，PBML） 是一類罕見(jiàn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤（除外慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤），病情進(jìn)展較快，預(yù)后差[1]。目前發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，缺乏特異性臨床表現(xiàn)和明確診斷標(biāo)準(zhǔn)。外周血淋巴細(xì)胞無(wú)量與質(zhì)的改變，體檢及影像學(xué)檢查排除顱內(nèi)腫瘤、胸腔、腹腔淋巴結(jié)及肝臟脾臟腫大，結(jié)合早期骨髓活檢對(duì)診斷有較為重要的意義，盡早給予利妥昔單抗的聯(lián)合化療能提高患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存期[2]。

檢索文獻(xiàn)，國(guó)內(nèi)外報(bào)道例數(shù)均較少，其中個(gè)例報(bào)道為主。高靜等[2]報(bào)告3例原發(fā)骨髓淋巴瘤，第1例73歲女性因“乏力納差、間斷發(fā)熱4個(gè)月”入院，經(jīng)骨髓涂片及免疫分型診斷為PBML，給予R-CHOP方案化療4個(gè)療程達(dá)完全緩解（CR）；第2例60歲女性因“頭暈乏力10天”入院，經(jīng)骨髓涂片及骨髓活檢，確診為PBML，患者放棄治療，3月后死亡；第3例72歲男性因“頭暈乏力伴間斷牙齦出血2年”入院，經(jīng)骨髓涂片及骨髓活檢確診PBML，經(jīng)2個(gè)療程COP（環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春地辛+潑尼松）和6個(gè)療程CHOP（環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春地辛+表柔比星+潑尼松）方案化療，血常規(guī)及骨髓常規(guī)恢復(fù)正常，之后回家休養(yǎng)，半年后復(fù)發(fā)死亡。Chang等[3]總結(jié)12例PBML患者發(fā)病中位年齡62.5歲，9例出現(xiàn)不明原因的發(fā)熱，2例為全血細(xì)胞減少，其余有不同程度血小板減少和貧血，9例測(cè)定有8例血β2微球蛋白中增高。Martinez等[4]報(bào)道的21例PBML患者大部分出現(xiàn)貧血、血小板減少。由此可見(jiàn)，對(duì)于不明原因發(fā)熱或血常規(guī)異常（特別是貧血、血小板減少）患者，應(yīng)盡早行骨髓穿刺及活檢以排除此病。

PBML常無(wú)典型淋巴結(jié)腫大及肝脾侵犯，僅表現(xiàn)血常規(guī)異常，如不行骨髓檢查常不能明確診斷，易誤診及漏診。目前臨床常用的檢測(cè)淋巴瘤骨髓侵犯方法有骨髓液穿刺涂片及骨髓活檢術(shù)，而診斷骨髓侵犯時(shí)骨髓活檢陽(yáng)性率明顯高于骨髓涂片[5-6]。Martinez等[4]總結(jié)的15例B細(xì)胞淋巴瘤骨髓侵犯中8例為彌漫性浸潤(rùn)，6例為結(jié)節(jié)性浸潤(rùn)，1例為間質(zhì)性浸潤(rùn)；劉慧敏等[7]報(bào)道的3例彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤骨髓侵犯均為彌漫性浸潤(rùn)；高靜等[2]報(bào)道的3例PBML骨髓活檢均為彌漫性浸潤(rùn)?？梢?jiàn)，PBML在骨髓侵犯常表現(xiàn)為彌漫性浸潤(rùn)，也可表現(xiàn)為結(jié)節(jié)性浸潤(rùn)，而間質(zhì)性浸潤(rùn)少見(jiàn)。骨髓涂片免疫組織化學(xué)、骨髓活組織檢查骨髓受累情況與患者性別、年齡、Karnofsky評(píng)分、B癥狀、結(jié)外累及、乳酸脫氫酶、血小板數(shù)、血紅蛋白含量、中性粒細(xì)胞數(shù)、淋巴細(xì)胞數(shù)、臨床分期無(wú)相關(guān)性（均P＞0.05），而兩種檢測(cè)方法間存在相關(guān)性[8]。對(duì)于PBML，骨髓活檢在早期診斷中發(fā)揮重要作用，故血常規(guī)異?；颊叱踉\時(shí)，骨髓涂片是必要的，骨髓活檢同時(shí)也是需要的。

臨床上，PBML罕見(jiàn)，但淋巴瘤骨髓浸潤(rùn)（bone marrow infiltration，BMI）較為常見(jiàn)，淋巴瘤 BMI的患者已經(jīng)發(fā)展為Ⅳ期，確定BMI對(duì)制訂治療方案有重要意義。出現(xiàn)BMI等預(yù)后不良等因素時(shí)，對(duì)年輕患者應(yīng)選擇的治療方法是使用大劑量的造血干細(xì)胞移植。因此，BMI的準(zhǔn)確評(píng)估對(duì)惡性淋巴瘤的治療、預(yù)后具有重要意義[9]。無(wú)論是PBML還是BMI，骨髓常規(guī)及活檢均為局部檢查，存在局限性，可出現(xiàn)假陰性結(jié)果，此時(shí)需完善骨顯像檢查，當(dāng)然全身PET-CT檢查更有意義。關(guān)于PBML治療，Chang等[3]報(bào)道12例PBML中，4例未經(jīng)治療，均在1個(gè)月內(nèi)死亡；4例CHOP方案治療，中位生存期為13個(gè)月；4例分別接受R-CHOP和R-COP（美羅華+環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿+潑尼松）均達(dá)CR。Bhagat等[10]報(bào)道1例PBML接受1個(gè)R-CHOP療程和7個(gè)療程R-CVP，4個(gè)療程后達(dá)CR；1例接受8個(gè)療程CHOP，治療過(guò)程中達(dá)到持續(xù)CR，但停藥2個(gè)月后復(fù)發(fā)。Qian等[11]報(bào)道1例PBML給予6個(gè)療程R-CHOP達(dá)CR。劉慧敏等[7]報(bào)道的3例PBML中，1例診斷后2個(gè)月死亡，1例接受R-CHOP方案7個(gè)療程達(dá)完全緩解（CR），1例RCHOP和R-EPOCH共4個(gè)療程達(dá)CR。Yi等[12]報(bào)道了1例原發(fā)肱骨的B淋巴母細(xì)胞淋巴瘤，以右側(cè)肘關(guān)節(jié)疼痛、發(fā)熱、血細(xì)胞減少和脾大起病，無(wú)淋巴結(jié)侵犯；PET-CT掃描提示右側(cè)肱骨遠(yuǎn)端的18F-氟脫氧葡萄糖攝取升高，外科手術(shù)切除病灶，術(shù)后病理確診B淋巴母細(xì)胞淋巴瘤，按急性淋巴細(xì)胞白血病方案化療，獲得完全緩解，但4個(gè)月后復(fù)發(fā)。上述治療結(jié)果表明，PBML惡性度高，疾病進(jìn)展快，易復(fù)發(fā)，不治療數(shù)月內(nèi)死亡，化療可控制疾病進(jìn)展，甚至達(dá)到完全緩解。但相比單獨(dú)化療，給予利妥昔單抗的聯(lián)合化療方法可以達(dá)到CR，且不易復(fù)發(fā)。

目前提出診斷PBML至少應(yīng)包括2個(gè)基本條件：（1）單獨(dú)的骨髓浸潤(rùn)；（2）體檢及影像學(xué)資料證實(shí)排除顱內(nèi)腫瘤、胸腔及腹腔淋巴結(jié)、肝臟脾臟增大及其他髓外浸潤(rùn)表現(xiàn)[3]。本文中的患者符合此2個(gè)條件，患者行骨髓常規(guī)及活檢明確淋巴瘤骨髓浸潤(rùn)，行全身PET-CT檢查，除外全身骨髓外部位浸潤(rùn)，故PBML診斷成立，但因骨髓組織無(wú)法行更多免疫標(biāo)記，所以無(wú)法進(jìn)一步明確是哪種類型的大B細(xì)胞淋巴瘤。治療上，目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道病例，以R-CHOP方案為主，也有采用R-COP等方案化療，結(jié)果提示以美羅華為基礎(chǔ)的治療方案，效果更佳，不易復(fù)發(fā)[4]。本例患者經(jīng)1次R-CHOP方案化療，達(dá)到骨髓緩解，繼續(xù)2次R-CHOP方案化療，復(fù)查骨髓緩解，之后行3次R-EPOCH方案化療，化療結(jié)束評(píng)估疾病緩解?；颊吣壳耙淹；?年，疾病仍處于緩解狀態(tài)，繼續(xù)隨訪觀察。