復(fù)方土貝母制劑聯(lián)合化療治療晚期三陰性乳腺癌臨床觀察

董 晶 王邦才 施 航

三陰性乳腺癌（TNBC）的惡性程度高，易轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)[1]。因缺少雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）表達(dá)，不能從內(nèi)分泌治療和抗HER2靶向治療中受益，晚期患者只能選擇化療。我科采用復(fù)方土貝母制劑聯(lián)合化療治療晚期三陰性乳腺癌，療效較好，現(xiàn)將結(jié)果總結(jié)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2013年1月—2016年12月間在寧波市中醫(yī)院腫瘤科收治接受化療的晚期三陰性乳腺癌患者70例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將受試者分為治療組與對(duì)照組，每組35例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過，患者知情同意。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及臨床分期：參照《臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)》[2]乳腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)及分期。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照《中醫(yī)虛證辨證參考標(biāo)準(zhǔn)》[3]中乳腺癌氣虛證標(biāo)準(zhǔn)：神疲乏力、少氣、懶言、自汗，舌胖苔白，脈弱無力。

1.3 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)細(xì)胞或病理學(xué)診斷為乳腺癌，且 ER（－），PR（－），HER2（－），經(jīng)影像學(xué)檢查診為Ⅳ期[2]，有肺、肝、腦或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；（2）一線接受化療；（3）肝、腎及心臟功能正常；（4）卡氏評(píng)分（KPS）[2]≥60分，生存期預(yù)期≥3個(gè)月；（5）年齡35～70歲；（6）無結(jié)核、肝炎等傳染病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）第二原發(fā)腫瘤者；（2）凝血功能異常者；（3）惡病質(zhì)、惡性胸、腹水者。

2 方法

2.1 治療方法 所有患者均選擇三種方案之一化療，方案如下：GT方案：吉西他濱注射液（每支200mg，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030104）1000mg/m2，靜脈滴注，第 1、8 天；多西他賽注射液（每支20mg，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020543）75mg/m2，靜脈滴注，第1天；TX方案：多西他賽注射液（每支20mg，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020543）75mg/m2，靜脈滴注，第1天；卡培他濱片（每片500mg，上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20073024）1000mg/m2口服，每天2次，口服14天后休息7天；GP方案：吉西他濱注射液（每支200mg，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20030104）1000mg/m2，靜脈滴注，第1、8天；順鉑注射液（每支30mg，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030104）25mg/m2，靜脈滴注，第1～3天；三種方案均以21天為1個(gè)周期，每2個(gè)周期評(píng)價(jià)療效。出現(xiàn)骨髓抑制者予粒細(xì)胞集落刺激因子、白介素-11治療，惡心嘔吐予帕洛諾司瓊治療，以保證下一周期治療按時(shí)進(jìn)行。所有患者均接受2～6周期化療。期間出現(xiàn)病情進(jìn)展則停止化療。

治療組在化療第一天起給予中藥復(fù)方土貝母制劑口服，方藥組成：土貝母、冬凌草各30g，苦參10g，薏苡仁30g，黨參、白術(shù)各20g，橘核、玫瑰花各10g，每天1劑，醫(yī)院煎藥室煎取500mL，早晚分2次溫服，化療期間及化療后不間斷。

2.2 觀察指標(biāo) （1）近期臨床療效：化療前及第2周期結(jié)束后采用頭、胸、腹CT（荷蘭飛利浦公司，Brillianee64 型）檢查并評(píng)價(jià)療效[4]。（2）中醫(yī)癥狀評(píng)分：化療前及第2周期結(jié)束后參照《中醫(yī)虛證辨證參考標(biāo)準(zhǔn)》[3]包括神疲乏力、少氣、懶言、自汗，根據(jù)癥狀無、輕、中、重分別計(jì) 0、1、2、3 分。（3）KPS 評(píng)分：化療前及第2周期結(jié)束后采用KPS評(píng)分評(píng)價(jià)生活質(zhì)量。（4）無進(jìn)展生存期（PFS）：指患者開始接受治療至腫瘤進(jìn)展時(shí)間。隨訪截至2018年6月30日。在本研究中，所有患者均未失訪。

2.3 療效標(biāo)準(zhǔn) （1）臨床療效標(biāo)準(zhǔn)：參照實(shí)體瘤治療療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1）[4]，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD）。客觀有效（ORR）=完全緩解（CR）+部分緩解（PR）。（2）生活質(zhì)量療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：參照《實(shí)用腫瘤內(nèi)科治療》[5]制定，KPS評(píng)分增加≥20分為顯著改善，增加≥10分但＜20分為改善，無增減為穩(wěn)定，減少＞10分為下降。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS21.0軟件行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s） 表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)。無進(jìn)展生存期（PFS）采用Kaplan-Meier法繪生存曲線，比較用Log-rank檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組三陰性乳腺癌患者一般資料比較 治療組患者年齡 35～70歲，平均（54.75±8.31）歲；對(duì)照組患者年齡 36～68歲，平均（52.43±7.24）歲；其余詳細(xì)資料見表1，一般情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

表1 70例晚期三陰性乳腺癌患者臨床資料對(duì)比

3.2 兩組三陰性乳腺癌患者近期療效比較 兩組客觀有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組晚期三陰性乳腺癌患者近期療效比較[例（%）]

3.3 兩組三陰性乳腺癌患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 兩組治療前各癥狀積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療組治療后各項(xiàng)癥狀積分較，治療前降低（P＜0.05），治療后治療組各癥狀積分均低于對(duì)照組（P＜0.05），見表 3。

表3 兩組晚期三陰性乳腺癌患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較（分，x±s）

3.4 兩組三陰性乳腺癌患者生活質(zhì)量療效比較 治療后治療組生活質(zhì)量改善率高于對(duì)照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組晚期三陰性乳腺癌患者KPS評(píng)分比較[例（%）]

3.5 兩組三陰性乳腺癌患者PFS比較 治療組中位 PFS為 8.4個(gè)月（95%CI：7.783～9.017個(gè)月），對(duì)照組中位PFS為 5～6個(gè)月（95%CI：4.744～6.456個(gè)月），兩組PFS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖1。

圖1 兩組無進(jìn)展生存期（PFS）比較

4 討論

乳腺癌屬中醫(yī)“乳巖”、“乳石癰”范疇。中醫(yī)認(rèn)為，正氣不足，外邪可客于乳絡(luò)，或由于情志內(nèi)傷導(dǎo)致肝郁脾虛、氣滯痰凝、邪毒內(nèi)蘊(yùn)而發(fā)病，因此，“扶正祛邪”法應(yīng)貫穿乳腺癌治療的始終。復(fù)方土貝母制劑是我腫瘤科應(yīng)用于乳腺癌的經(jīng)驗(yàn)方，由土貝母、冬凌草、苦參、薏苡仁、黨參、白術(shù)、橘核、玫瑰花組成，其中土貝母、冬凌草化痰解毒抗癌為君，苦參、薏苡仁清熱利濕為臣，黨參、白術(shù)健脾益氣，橘核、玫瑰花疏肝行氣共為佐，諸藥配伍緊扣“疏肝健脾、益氣行氣、化痰解毒”的中醫(yī)治則。

該方中土貝母皂苷具有抑制乳腺癌細(xì)胞增殖作用[6]；冬凌草甲素能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、降低端粒酶活性、抑制腫瘤細(xì)胞DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成等[7]；苦參堿能干擾細(xì)胞周期、下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（VEGFR-2）表達(dá)[8]；薏苡仁中多糖葡聚糖混合物及酸性多糖Ⅱa-1，2，3，Ⅱb 部分均顯示抗補(bǔ)體活性[9]；黨參、白術(shù)有增強(qiáng)體液、細(xì)胞免疫功能，提高巨噬細(xì)胞吞噬能力及自然殺傷（NK）細(xì)胞活性[9]。

本研究觀察組、對(duì)照組近期療效分別為65.7%和42.8%，治療組生活質(zhì)量改善率高于對(duì)照組；治療后治療組乏力、少氣、懶言、自汗積分低于對(duì)照組；治療組無進(jìn)展生存期（PFS）較對(duì)照組延長(zhǎng)。對(duì)照組的療效與其它臨床試驗(yàn)相當(dāng)，治療組數(shù)據(jù)證實(shí)中藥聯(lián)合化療可以提高療效，改善晚期三陰性乳腺癌患者的臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，并延長(zhǎng)PFS。這些作用可能與其多角度控制腫瘤及影響機(jī)體內(nèi)環(huán)境有關(guān)。本實(shí)驗(yàn)不足之處在于病例數(shù)不夠多，統(tǒng)計(jì)總生存（OS）比較差異不夠準(zhǔn)確，待收集更多病例得出這方面更準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)。