克唑替尼治療ALK陽(yáng)性晚期肺腺癌胰腺轉(zhuǎn)移致胰腺炎1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

朱蕾 朱琳瑞 黃寧 張建勇（通訊作者） 周亮

（遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸二科 貴州 遵義 563000）

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，50%～60%在就診時(shí)已屬于晚期。肺癌晚期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移至胰腺者較少見(jiàn)，而轉(zhuǎn)移至胰腺導(dǎo)致急性胰腺炎者更為少見(jiàn)，胰臟轉(zhuǎn)移性侵犯是急性胰腺炎的罕見(jiàn)病因，大多數(shù)此類(lèi)患者沒(méi)有胰腺疾病癥狀[1]，少數(shù)患者有腹痛、黃疸等癥狀，臨床上常被誤診，此時(shí)患者病情危重，多呈衰竭狀態(tài)，以往常因患者不能耐受化療和放療而放棄積極治療，患者總生存時(shí)間（OS）顯著縮短。分子靶向藥物治療是近幾年來(lái)治療晚期肺癌有效方法，患者常常獲益。現(xiàn)將我院明確診斷并經(jīng)克唑替尼治療的ALK陽(yáng)性晚期肺腺癌胰腺轉(zhuǎn)移致急性胰腺炎1例報(bào)道如下，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1.臨床資料

女性，70歲，2018年2月因“咳嗽、咳痰6月，腹痛3月，加重1天”入院。6個(gè)月前患者出現(xiàn)咳嗽、咳痰，伴活動(dòng)后胸悶、氣促，外院胸部CT提示左肺上葉約63×40mm團(tuán)塊密度增高影、雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)、雙肺胸膜及縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腹部CT提示胰腺體部前上方腫大淋巴結(jié)（轉(zhuǎn)移性）壓迫致胰尾胰管擴(kuò)張。胸腔穿刺后胸腔積液查見(jiàn)疑腺癌細(xì)胞，細(xì)胞病理學(xué)檢查提示胸水涂片考慮腺癌，免疫組化提示CK7（+）、P40（-）、TTF-1灶（+）、Calretinin（-）、Napsin（-）、Vimentin（-）及ALK-V陽(yáng)性，血液EGFR基因檢測(cè)為野生型。外院予培美曲塞化療1療程后出院，后因出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制、呼吸衰竭、腹痛加重等轉(zhuǎn)院至我院ICU，胸部CT考慮左肺上葉中央型肺Ca并肺不張、雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)、胸膜結(jié)節(jié)及縱膈淋巴結(jié)增大、心包積液、左側(cè)胸腔積液，與前相比，左肺結(jié)節(jié)增多，左側(cè)胸腔積液稍減少，腹部CT見(jiàn)大小約28mm×20mm環(huán)形不規(guī)則強(qiáng)化影。血淀粉酶700U/L（正常值為0～220U/L），尿淀粉酶3916U/L，血常規(guī)白細(xì)胞為0.67×109/L，頭顱MR、骨ECT、腹部及腎上腺彩超未見(jiàn)轉(zhuǎn)移灶，C反應(yīng)蛋白等未見(jiàn)異常。患者無(wú)發(fā)熱，體重較前下降10Kg，既往體健，無(wú)吸煙與飲酒史。查體：慢性病容，消瘦，左下肺第六肋間以下叩診呈濁音；腹肌稍緊張，無(wú)壓痛及反跳痛，余查體未見(jiàn)異常。予禁食、胃腸減壓等對(duì)癥治療后，癥狀無(wú)緩解，后予口服克唑替尼治療，腹痛逐漸減輕以至緩解，一般情況明顯好轉(zhuǎn)，血尿淀粉酶恢復(fù)正常，治療25天后出院，定期返院復(fù)查。

圖一

圖二

圖三

圖四

圖一是口服克唑替尼前行胸部CT平掃+增強(qiáng)：肺窗可見(jiàn)左肺不張、大量胸腔積液及肺部高密度影，圖二是口服克唑替尼治療20天后復(fù)查胸部CT，可發(fā)現(xiàn)胸腔積液及肺部病變較前明顯吸收及縮小，左上肺部分復(fù)張；圖三患者入院時(shí)腹部增強(qiáng)CT，見(jiàn)環(huán)形不規(guī)則強(qiáng)化影，大小約20.1×28.3mm，圖四為治療20天后復(fù)查腹部CT，病變較前縮小，大小約15.2×14.2mm（箭頭所指處）。

2.文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

以“肺癌”“胰腺炎”為檢索詞檢索萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)，以“l(fā)ung cancer、bronchogenic carcinoma、bronchopulmonary carcinoma、bronchial carcinoma、bronchopulmonary cancer”、“Pancreatitis”為檢索詞檢索Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為2000年2月至2018年3月。文獻(xiàn)檢索后經(jīng)過(guò)篩選剔除，共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)31篇，包含疾病相關(guān)高質(zhì)量綜述6篇，病例報(bào)告20篇，其他類(lèi)型文獻(xiàn)5篇。

3.討論

肺癌是我國(guó)腫瘤中的頭號(hào)殺手，其發(fā)病率和死亡率居高不下，并呈現(xiàn)不斷增長(zhǎng)的嚴(yán)峻形勢(shì)。我國(guó)肺癌患者75%的就診時(shí)已屬于中晚期，5年生存率僅為17.8%。臨床醫(yī)生要加強(qiáng)對(duì)早期肺癌的篩查，力求早發(fā)現(xiàn)、早診斷及早治療，以改善肺癌患者的預(yù)后。

晚期肺癌常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位為腦、骨、肺內(nèi)、肝等處，胰腺轉(zhuǎn)移較少，而晚期肺癌，尤其是肺腺癌胰腺轉(zhuǎn)移導(dǎo)致急性胰腺炎者更為少見(jiàn)。段建春[2]等人通過(guò)回顧性分析北京腫瘤醫(yī)院收治的35例經(jīng)病理確診的肺癌并胰腺轉(zhuǎn)移或治療過(guò)程中出現(xiàn)胰腺轉(zhuǎn)移的患者，28例為小細(xì)胞肺癌（80%），腺癌3例（8.6%），鱗癌4例（11.4%），且多數(shù)患者無(wú)胰腺相關(guān)癥狀，僅4例患者腹痛、黃疸。胰腺轉(zhuǎn)移癌的癥狀有腹痛、黃疸、體重減輕[3]，上消化道出血及急性胰腺炎更較常見(jiàn)于胰腺原發(fā)腫瘤；胰腺組織活檢可證實(shí)胰腺轉(zhuǎn)移，但由于穿刺風(fēng)險(xiǎn)高及并發(fā)癥多，在這些重癥患者中往往難以獲得組織診斷，往往依靠病史及影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行診斷；肺癌晚期胰腺轉(zhuǎn)移導(dǎo)致急性胰腺炎一旦發(fā)生，則為急癥，往往伴隨血尿淀粉酶的增高，需密切關(guān)注癥狀變化及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，并可通過(guò)增強(qiáng)CT掃描監(jiān)測(cè)治療及隨訪過(guò)程中病變處直徑變化；陳雷[4]等人通過(guò)分析在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院接受治療的21例胰腺轉(zhuǎn)移性腫瘤患者的臨床資料及CT表現(xiàn)，得出胰腺轉(zhuǎn)移性腫瘤CT表現(xiàn)為多發(fā)生在胰體、尾，動(dòng)脈期呈環(huán)形強(qiáng)化或明顯均勻強(qiáng)化，較少引起胰管擴(kuò)張及侵犯胰周血管，且腹部CT表現(xiàn)不典型，既可以表現(xiàn)為單發(fā)結(jié)節(jié)，也可為多發(fā)的結(jié)節(jié)，多表現(xiàn)為不明顯強(qiáng)化或強(qiáng)化不明顯。肺癌胰腺轉(zhuǎn)移致急性胰腺炎的主要發(fā)病機(jī)制目前認(rèn)為與轉(zhuǎn)移性腫瘤或腫大的淋巴結(jié)機(jī)械性壓迫導(dǎo)管和腫瘤侵犯導(dǎo)管引起胰腺的血流供應(yīng)障礙或中斷有關(guān)。

目前分子靶向治療技術(shù)已成為繼手術(shù)、化療治療方法后惡性腫瘤晚期患者的又一治療方法，且治療后的副作用相對(duì)較小，已成為中晚期肺癌患者驅(qū)動(dòng)基因突變陽(yáng)性的治療的首選方法。目前國(guó)內(nèi)開(kāi)展的基因檢測(cè)主要有表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermalgrowth factor receptor，EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK），2007年Soda[5]等人首次發(fā)現(xiàn)部分NSCLC患者表達(dá)EML4-ALK基因，但表達(dá)率較低（3%～7%）[6]。不同的個(gè)體之間存在差異，在肺腺癌、病患年紀(jì)較小及吸煙較少的患者，EML4-ALK發(fā)生融合的幾率較高。

EML4-ALK是肺癌的驅(qū)動(dòng)基因，克唑替尼可以抑制EML4-ALK的表達(dá)而具有良好的抗腫瘤活性[7]?？诉蛱婺嵊?008年首次發(fā)現(xiàn)在EML4-ALK陽(yáng)性腫瘤患者的療效[8]，并在2011年于美國(guó)上市，用于治療ALK陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者。

本例患者初始誤診按一般急性胰腺炎給予禁食、胃腸減壓等對(duì)癥治療，無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。其后根據(jù)患者腹痛表現(xiàn)、血尿淀粉酶明顯升高及影像學(xué)表現(xiàn)，結(jié)合有肺癌的這一基礎(chǔ)疾病，在排除急性胰腺炎常見(jiàn)誘因（如高脂血癥、暴飲暴食、膽囊結(jié)石等）[9]及化療藥物引起的胰腺炎之后，臨床診斷肺腺癌胰腺轉(zhuǎn)移致急性胰腺炎，鑒于患者此前曾在外院行培美曲塞化療1周后出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制，無(wú)法耐受化療，而患者胸水癌細(xì)胞ALK基因檢測(cè)為陽(yáng)性，故予克唑替尼治療，效果顯著，臨床癥狀明顯緩解，淀粉酶恢復(fù)正常，肺部和胰腺病灶均明顯縮小。

國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，肺癌晚期患者發(fā)生胰腺轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)類(lèi)型為小細(xì)胞肺癌，可能與小細(xì)胞肺癌較易發(fā)生血行轉(zhuǎn)移有關(guān)。腺癌的患者發(fā)生胰腺轉(zhuǎn)移較少見(jiàn)，應(yīng)引起重視，常規(guī)行EGFR、ALK等基因檢測(cè)。胰腺外惡性腫瘤以轉(zhuǎn)移性急性胰腺炎作為首發(fā)表現(xiàn)十分罕見(jiàn)，臨床預(yù)后也極差。老年人不明原因的急性胰腺炎，需警惕有無(wú)肺癌或其他惡性腫瘤的胰腺轉(zhuǎn)移的可能。該病的臨床診斷要依靠臨床表現(xiàn)、血液生化檢查及影像學(xué)改變進(jìn)行綜合判斷。當(dāng)某些患者無(wú)法取得活檢組織進(jìn)行靶向基因檢測(cè)時(shí)，胸水、腹水的細(xì)胞病理學(xué)和分子病理學(xué)檢查是不容忽視的重要手段。對(duì)伴有胰腺轉(zhuǎn)移并發(fā)胰腺炎的晚期肺腺癌患者，即使病情嚴(yán)重和全身衰竭，積極尋找驅(qū)動(dòng)基因進(jìn)行分子靶向治療仍然是顯著改善病情、提高生存質(zhì)量和延緩生存時(shí)間的重要方法。