阿德福韋酯和替比夫定對腎功能影響的研究進(jìn)展

趙康路

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第四醫(yī)院，浙江 義烏 322000

拉米夫定、阿德福韋酯（ADV）、替比夫定（LdT）、恩替卡韋（ETV）和替諾福韋酯均是治療慢性乙型肝炎（CHB）的藥物。其中ADV和LdT容易對腎功能產(chǎn)生影響，本文就這兩種藥物對腎功能的影響進(jìn)行綜述，以期為臨床研究提供參考。

1 腎小管的功能和評價(jià)

腎小管具有重吸收、濃縮和稀釋尿液、分泌等功能。多種物質(zhì)，包括藥物、毒物、重金屬等，以及疾病均可損傷腎小管[1]。β2-微球蛋白（β2-MG）是一種小分子蛋白質(zhì)，產(chǎn)生于淋巴細(xì)胞，能自由通過腎小球?yàn)V過膜，在近段腎小管重吸收，正常人尿液中含量較少。當(dāng)近段腎小管輕度受損時(shí)，尿β2-MG明顯增加，因此，測定尿β2-MG是診斷近曲腎小管受損的敏感、特異性方法之一[2]。

2 腎小球功能的評價(jià)

腎小球?yàn)V過率（GFR）是體現(xiàn)腎小球?yàn)V過功能精確的指標(biāo)。GFR水平可由公式估計(jì)，即估算腎小球?yàn)V過率（eGFR），主要與血清肌酐（Scr）、年齡、性別、種族和體型等變量有關(guān)。成人eGFR常用腎病飲食改良簡化公式（MDRD）計(jì)算得出，即eGFR=186×SCr-1.154×年齡-0.203×（0.742 如果是女性）×（1.21如果是有色人種），其中eGFR單位為mL/（min1·1.73 m2），Scr單 位 為 mg/dl。 腎 功 能 正 常 為 eGFR≥90 mL/（min1·1.73 m2）[3-4]。

3 阿德福韋酯對腎功能的影響

3.1 阿德福韋酯對腎小管功能的影響

ADV可引起腎小管功能異常。其毒性作用位點(diǎn)主要位于近段腎小管，損傷機(jī)制是消耗了近段腎小管上皮細(xì)胞的線粒體中的脫氧核糖核酸，最終引起上皮細(xì)胞的水腫變性壞死，影響了腎小管的重吸收功能[5]。有研究觀察了165例接受ADV或ADV聯(lián)合拉米夫定治療的CHB患者尿β2-MG的變化[6]，在治療第1、2、3、4、5年后出現(xiàn)尿β2-MG異常者分別為3、7、11、16和21例。有研究評估了79例（年齡56.9±10.7歲）接受ADV（30例）或其它抗病毒藥物（49例）治療的CHB患者近端腎小管功能障礙的發(fā)生情況[7]，接受ADV治療的患者中有9例出現(xiàn)了近端腎小管功能障礙，而接受其他治療方案的患者中沒有出現(xiàn)近端腎小管功能障礙。有研究顯示中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白可用于評估ADV引起的腎小管功能損傷[8]。

3.2 阿德福韋酯可引起范可尼綜合征

少數(shù)服用ADV的患者會出現(xiàn)范可尼綜合征。范可尼綜合征是近端腎小管的功能異常引起的一組癥候群，包括如氨基酸尿、磷酸鹽尿、高血氯性酸中毒、低鉀血癥等，較突出的癥狀是軟骨病。多項(xiàng)文獻(xiàn)報(bào)道了ADV引起范可尼綜合征的現(xiàn)象，主要是表現(xiàn)為接受ADV治療后出現(xiàn)全身多處骨痛，進(jìn)行性肌無力伴血清磷降低[9-15]。有研究[16]觀察了長期低劑量ADV治療致低磷血癥性骨軟化的臨床特征，結(jié)果顯示觀察的8名患者中，在ADV（10 mg/d）治療后發(fā)展為低磷血癥性骨軟化癥癥狀的平均時(shí)間為5.14年（4～7年）。

3.3 阿德福韋酯對腎小球?yàn)V過功能的影響

ADV還可以引起Scr升高和eGFR下降。有研究[17]對292例應(yīng)用拉米夫定和ADV治療的CHB患者進(jìn)行腎功能監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)平均治療64月后，28例（9.6%）患者的eGFR＜50 mL/（min·1.73 m2）。一項(xiàng)薈萃分析納入了4276例對象進(jìn)行研究，提取Scr、eGFR等指標(biāo)進(jìn)行評估腎功能，結(jié)果顯示長期ADV治療與慢性乙型肝炎的腎功能不全有關(guān)，需要監(jiān)測腎功能[18]。有研究分析了ADV和/或干擾素α（IFN-α）CHB對腎功能的影響[19]，結(jié)果顯示在48周治療和進(jìn)一步的24周隨訪后，IFN-α單藥或聯(lián)合ADV治療，患者的eGFR均下降均下降，其中聯(lián)合治療下降更明顯。

4 替比夫定對腎功能的影響

LdT在臨床使用過程中表現(xiàn)出了對腎功能不同程度的改善作用[20-23]。研究顯示LdT可通過TGF-β/Smad和NF-κB信號傳導(dǎo)減弱單側(cè)輸尿管梗阻誘導(dǎo)的腎纖維化[24]。有報(bào)道[25]研究了164例患者，其中42例接受ETV + ADV治療，68例接受拉米夫定＋ADV治療，54例接受LDT + ADV治療，結(jié)果顯示LDT和ADV聯(lián)合治療可提高eGFR水平。有研究[26]觀察了120例接受ETV或LdT治療的CHB患者，通過觀察Scr和eGFR的水平，來評估ETV和LdT對腎功能的影響，結(jié)果顯示治療104周后，與基線水平相比，LdT組 的 Scr指 標(biāo) （t=2.917,P=0.005）和 eGFR指 標(biāo)（t=-2.736,P=0.008）均改善，而ETV組的腎功能沒有發(fā)現(xiàn)明顯變化。有報(bào)道[27]研究了131例接受LdT治療的CHB患者，其中26，47，28和30名患者的治療方法分別是LdT中斷治療，連續(xù)使用LdT，改用ETV或改用替諾福韋酯，在最初的2年中，LdT治療患者的eGFR在停用或轉(zhuǎn)換為其它抗病毒藥物之前有顯著改善（P=0.009）。但在轉(zhuǎn)換為ETV（P=0.002）和轉(zhuǎn)換為替諾福韋酯時(shí)顯著下降（P＜ 0.001）。還有研究顯示接受LdT治療肝移植的CHB患者，腎功能也得到改善[28-29]。有文獻(xiàn)報(bào)道了1例患有失代償性肝硬化的CHB患者，在使用LdT治療1年后，大量蛋白尿顯著改善，eGFR升高[30]。

5 結(jié)論和展望

綜上所述，ADV是一種臨床常用的抗HBV的藥物，但許多研究顯示ADV對腎功能的損傷作用，引起腎小管功能損傷，導(dǎo)致尿常規(guī)，尿微量蛋白異常，部分患者出現(xiàn)血清磷酸鹽代謝障礙，尿糖升高，血清尿酸降低，嚴(yán)重患者可出現(xiàn)范可尼綜合征，并可引起Scr升高，eGFR下降。對于LdT對腎功能影響的研究顯示LdT可以改善腎功能，Scr下降，eGFR升高，對ADV引起的腎功能受損，聯(lián)合LdT治療可以改善腎功能，而且LdT在肝移植等特殊人群中也可以發(fā)揮改善腎功能的作用，目前這一作用機(jī)制并不明確，有待于進(jìn)一步研究。