胃癌相關(guān)LncRNA Gas5/miRNA信號(hào)通路的研究進(jìn)展

肖 楊，張金輝，方 法

南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院普通外科，廣東 深圳 518000

胃癌是發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一，是導(dǎo)致癌癥死亡的第二大原因[1-2]。早期胃癌根治性切除顯著提高了患者5年生存率及總生存率，而進(jìn)展期胃癌術(shù)后5年生存率仍低于30%[3]，低診斷率使我國(guó)大部分患者為進(jìn)展期胃癌，因此靶向治療成為胃癌研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)，但目前尚無療效穩(wěn)定可靠的靶向藥物用于進(jìn)展期胃癌的長(zhǎng)期治療。

證據(jù)顯示包括微小RNA（microRNA）及長(zhǎng)鏈非編碼RNA （LncRNA）在內(nèi)的多種非編碼RNA（ncRNA）對(duì)細(xì)胞的生理及病理過程具有重要影響[4-5]。研究發(fā)現(xiàn)，LncRNA與miRNA的失調(diào)控表達(dá)與胃癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[6]。Gas5是一種常見的LncRNA，近年來研究表明Gas5在胃癌等多種腫瘤組織中呈低表達(dá)[7]，而Gas5在GC細(xì)胞中對(duì)miRNA的調(diào)控機(jī)制尚不明確。因此，探索Gas5-miRNA信號(hào)軸分子機(jī)制，對(duì)胃癌早期診斷、進(jìn)展期胃癌的治療具有深遠(yuǎn)意義。

1 胃癌相關(guān)LncRNA研究進(jìn)展

在過去10年中，胃癌相關(guān)LncRNA的研究取得顯著進(jìn)展[8]。LncRNA參與多種腫瘤信號(hào)通路，如Notch、mTOR、NF-κb和Wnt[9-10]。它們控制細(xì)胞的增殖、遷移、凋亡、侵襲、致瘤性、細(xì)胞周期和轉(zhuǎn)移。此外有大量證據(jù)表明，LncRNAs的異常表達(dá)在胃癌的診斷中具有重要的臨床意義[11-21]，它們與胃癌的轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)、TNM分期、預(yù)后、腫瘤大小和分化程度等臨床病理因素有關(guān)，其中以轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)最多（分別為61.70%和53.19%）。這些胃癌相關(guān)的LncRNAs可作為胃癌轉(zhuǎn)移的生物標(biāo)志物，從而有助于胃癌的臨床診斷與治療。

2 LncRNA生長(zhǎng)特異抑制物5（Gas5）

Gas5也是近年來發(fā)現(xiàn)的具有腫瘤抑制功能的lncRNA[22]。Gas5最初是由于在生長(zhǎng)抑制的鼠NIH3T3纖維原細(xì)胞中呈高表達(dá)而被發(fā)現(xiàn)的。在人體內(nèi)，它定位于非編碼蛋白染色體1q25.1的小開放閱讀框[23]，全長(zhǎng)630 nt[24]。Gas5與糖皮質(zhì)激素應(yīng)答元件競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合糖皮質(zhì)激素受體, 從而抑制了凋亡相關(guān)基因的表達(dá)[25]。已有研究發(fā)現(xiàn)，LncRNAGas5在多種腫瘤包括乳腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌等組織中呈低表達(dá)[26]，而該基因在胃癌中的表達(dá)及作用報(bào)道較少。

2.1 LncRNA Gas5/miRNA軸與其他腫瘤

2.1.1 子宮內(nèi)膜癌 有研究通過qRT-PCR檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)lncRNA-GAS5可明顯抑制HEC-1A細(xì)胞內(nèi)miR-21的表達(dá)水平[27]，在多種腫瘤中都證實(shí)PTEN基因是miR-21的下游抑制靶點(diǎn)之一。PTEN基因?qū)儆赑TP基因家族成員，作為一種磷酸酶，PTEN的雙重特異性磷酸酶特性能使磷酸化的Tyr、Ser、Thr都去磷酸化，由于許多癌基因的產(chǎn)物都是通過磷酸化而刺激細(xì)胞生長(zhǎng)，因而具有巨大的抑癌潛能。由此證實(shí)，lncRNA-GAS5的抗子宮內(nèi)膜癌細(xì)侵襲作用可能是通過抑制miR-21的表達(dá)和功能來實(shí)現(xiàn)的。通過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在過表達(dá)lncRNA-GAS5后HEC-1A細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)水平也有所提高。至此，該研究初步探明了lncRNA-GAS5的作用機(jī)制是通過抑制miR-21/PTEN軸而實(shí)現(xiàn)的。

2.1.2 宮頸癌 有研究用基于Web的預(yù)測(cè)系統(tǒng)驗(yàn)證了Gas5與miR-196 A或miR-205之間存在結(jié)合區(qū)，以驗(yàn)證Gas5是否能直接與miR-196 A和miR-205相互作用[28]；同時(shí)構(gòu)建了含有miR-196A或miR-205中Gas5野生型或突變型結(jié)合位點(diǎn)的熒光素酶載體，并進(jìn)行了熒光素酶報(bào)告分析：miR-196A或miR-205過表達(dá)顯著降低pmirGLO-Gas5報(bào)告子的熒光素酶活性，但對(duì)其空載體（pmirGLO）和突變型GLO-Gas5-mu1/2報(bào)告子無明顯影響。已有文獻(xiàn)表明miRNA通過含有RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合（RISC）關(guān)鍵成分Ago 2的miRNA核蛋白復(fù)合物（MiRNPs）發(fā)揮其功能[29]。為探討Gas5與RISC復(fù)合物的物理作用及其與miR-196A和miR-205的相關(guān)性，該實(shí)驗(yàn)采用抗Ago2蛋白特異性抗體進(jìn)行RIP檢測(cè)，結(jié)果表明，miR-196a-或miR-205過表達(dá)SIHA和-ME-180細(xì)胞與對(duì)照組相比時(shí)，Ago2引起的內(nèi)源性Gas5基因明顯富集，提示miR-196 A和miR-205是Gas5靶向的miRNAs。再者，pcDNA-Gas5轉(zhuǎn)染上調(diào)Gas5對(duì)SIHA和ME-180細(xì)胞miR-196 A和miR-205的表達(dá)有明顯抑制作用，而GAS5-mut（1+2）對(duì)miR-196 A和miR-205的表達(dá)無明顯抑制作用。以往研究表明，miR-196A和miR-205分別通過靶向FOXO 120和PTEN21發(fā)揮致癌miRNAs的作用。為進(jìn)一步探討Gas5是否通過海綿miR-196A和miR-205分別調(diào)節(jié)FOXO 1和PTEN的表達(dá)，該研究采用westernblot方法檢測(cè)轉(zhuǎn)染miR-196A、miR-205或pcDNA-Gas5聯(lián)合轉(zhuǎn)染的SIHA細(xì)胞中FOXO 1和PTEN的蛋白水平，結(jié)果顯示，miR-196的異位表達(dá)降低了FOXO 1的水平，而miR-205的上調(diào)降低了SIHA細(xì)胞中PTEN的表達(dá)，而Gas5的過度表達(dá)則明顯地消除了這些效應(yīng)。以上結(jié)果表明Gas5在宮頸癌中具有miR-196A和miR-205分子海綿的功能。

2.1.3 食管癌 有研究將食管癌細(xì)胞與正常食管上皮細(xì)胞Het-1A相比，食管癌細(xì)胞系Gas5表達(dá)下調(diào)，miR-196 A表達(dá)上調(diào)[30]；同時(shí)，設(shè)計(jì)了一組探針來降低Gas5及其結(jié)合RNA，Gas5的偶數(shù)探針和奇數(shù)探針都能檢索到LncRNA Gas5，通過Chirp-RT-qPCR，研究發(fā)現(xiàn)miR-196A能與Gas5結(jié)合。為了進(jìn)一步確定miR-196A是否能與Gas5的第7外顯子結(jié)合，該實(shí)驗(yàn)構(gòu)建了2個(gè)包含Gas5外顯子7或突變外顯子7的報(bào)告載體，分別命名為Gas5-WT和Gas5-MU，將這2個(gè)載體與miR-196A模擬物或其抑制劑一起轉(zhuǎn)染EC 109細(xì)胞。與正常細(xì)胞相比，miR-196A模擬物熒光素酶活性顯著降低，而miR-196A抑制劑顯著提了熒光素酶的活性。miRNAs通過RISC復(fù)合物與靶基因的3個(gè)主要非翻譯區(qū)（UTR）結(jié)合來調(diào)控基因的表達(dá)。因此，使用抗AGO 2的抗體進(jìn)行RNA免疫共沉淀，AGO 2是RISC復(fù)合物的關(guān)鍵組成部分。結(jié)果顯示，在AGO 2顆粒中可檢測(cè)到Gas5，并發(fā)現(xiàn)Gas5有超過20倍的富集（AGO 2抗體與IgG）；用miRNA抑制劑阻斷miR-196A，并對(duì)AGO 2進(jìn)行RIP實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明Gas5的富集顯著降低。這些結(jié)果表明miR-196A可以通過RISC復(fù)合物調(diào)控Gas5的表達(dá)，近而影響食管癌的發(fā)生發(fā)展。

2.1.4 胰腺癌 研究檢測(cè)了Gas5和miR-181c-5p在胰腺癌細(xì)胞中的表達(dá)，包括敏感細(xì)胞和耐藥細(xì)胞，并在體外和體內(nèi)利用功能增益和功能喪失的方法鑒定了Gas5和miR-181c-5p在胰腺癌細(xì)胞中的作用[31]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在耐藥胰腺癌細(xì)胞中Gas5下調(diào)，miR-181c-5p上調(diào)，Gas5上調(diào)與腫瘤大小相關(guān)，Gas5過表達(dá)明顯抑制細(xì)胞活力，而Gas5基因敲除則顯示出相反的結(jié)果。此外，Gas5負(fù)調(diào)控的miR-181c-5p和miR-181c-5p通過阻斷Hippo信號(hào)而顯著促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的化學(xué)抵抗，并且Gas5通過miR-181c-5p/Hippo調(diào)節(jié)胰腺癌細(xì)胞的耐藥和Hippo通路。該實(shí)驗(yàn)證明Gas5負(fù)調(diào)控的miR-181c-5p和miR-181c-5p通過阻斷Hippo信號(hào)而顯著促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的化學(xué)抵抗，從而證實(shí)Gas5通過miR-181c-5p/Hippo調(diào)節(jié)胰腺癌細(xì)胞的耐藥和Hippo通路。

2.1.5 前列腺癌 有研究共收集118對(duì)前列腺癌組織和與之相匹配的癌旁非腫瘤組織，采用RT-PCR和原位雜交技術(shù)測(cè)定了LncRNA GAS 5暴露水平[32]；采用雙熒光素酶報(bào)告法驗(yàn)證了IncRNA Gas5對(duì)miR-103的靶向作用；采用蛋白質(zhì)激酶B（AKT）/哺乳動(dòng)物雷帕霉素（MTOR）軸相關(guān)蛋白的暴露水平，包括AKT、mTOR和S6K1；采用免疫印跡法檢測(cè)模擬LncRNA Gas5感染的PC3細(xì)胞、LncRNAGAS5 siRNA、LncRNA與miR-103的聯(lián)合作用；采用MTT法、創(chuàng)面愈合法和Transwell Said法檢測(cè)PC3細(xì)胞在感染后的增殖、侵襲和遷移能力；采用裸鼠移植瘤模型，在體內(nèi)檢測(cè)LncRNA Gas5對(duì)前列腺腫瘤生長(zhǎng)的影響。結(jié)果顯示，前列腺癌組織和細(xì)胞株LncRNA Gas5水平顯著降低；低濃度LncRNA GAS 5可引起PC3細(xì)胞AKT/mTOR信號(hào)通路的激活。另外，過量暴露的LncRNA GAS 5通過阻斷AKT/mTOR信號(hào)通路，在體外顯著減緩前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)。該研究證明了LncRNA Gas5通過靶向miR-103介導(dǎo)AKT/mTOR信號(hào)通路，在前列腺癌發(fā)展減速過程中起重要作用。

2.2 LncRNA Gas5 與胃癌

有研究利用qRT-PCR檢測(cè)89例胃癌組織標(biāo)本，與癌旁正常組織相比，Gas5在胃癌組織標(biāo)本中明顯下降，并與腫瘤的分期和大小有關(guān)[33]。Kaplan-Meier分析和Long-rank試驗(yàn)得到低水平GAS 5患者有著較短的無疾病進(jìn)展期和OS。COX回歸分析表明，GAS 5降低是本病的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。此外，GAS 5的異位表達(dá)在體外和體內(nèi)均能抑制胃癌細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而內(nèi)源性Gas5的表達(dá)下調(diào)則能促進(jìn)細(xì)胞的增殖。研究發(fā)現(xiàn)Gas5可能通過調(diào)節(jié)E2F1和P21的表達(dá)而影響胃癌細(xì)胞的增殖。研究采用熒光定量PCR法，測(cè)定結(jié)果顯示[34]：（1）胃癌組織中GAS 5的表達(dá)量明顯低于正常胃粘膜組織，GAS 5的表達(dá)與胃癌組織的大小及胃癌的臨床分期呈負(fù)相關(guān)；（2）人胃粘膜細(xì)胞系GES-1，人胃癌細(xì)胞系A(chǔ)GS和BGC-823中GAS 5的表達(dá)量低于人胃粘膜細(xì)胞系GES-1。胃癌細(xì)胞AGS中過表達(dá)GAS 5顯著抑制了AGS細(xì)胞的增殖，而胃癌細(xì)胞AGS中低表達(dá)GAS 5促進(jìn)了MGC-803細(xì)胞的增殖；（3）降低MGC-803細(xì)胞中GAS 5的表達(dá)，導(dǎo)致G0/G1期的細(xì)胞比例降低和S及G2/M期的細(xì)胞比例升高。相反，與轉(zhuǎn)染空質(zhì)粒的AGS細(xì)胞相比，過表達(dá)GAS 5的AGS細(xì)胞中G0/G1期細(xì)胞的分布顯著增加，而S期細(xì)胞的比例顯著降低；（4）GAS 5的過表達(dá)顯著提升了AGS細(xì)胞中P21蛋白的表達(dá)水平，并抑制了CDK6蛋白的表達(dá)水平。MGC-803細(xì)胞中GAS 5的表達(dá)沉默抑制了P21蛋白的表達(dá)，而增強(qiáng)了CDK6蛋白的表達(dá)。下調(diào)CDK6的表達(dá)能顯著抑制GAS 5/siRNA誘導(dǎo)的MGC-803細(xì)胞增殖。有研究發(fā)現(xiàn)LncRNA Gas5在胃癌組織中的表達(dá)與正常人成對(duì)相比表達(dá)下調(diào)，LncRNA Gas5與轉(zhuǎn)錄激活劑YBX 1相互作用，LncRNA Gas5表達(dá)下調(diào)促進(jìn)YBX 1蛋白的周轉(zhuǎn)，從而降低細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子p21的表達(dá)，并在G1期終止細(xì)胞周期阻滯[35]。文獻(xiàn)檢索與胃癌相關(guān)的LncRNA, 總結(jié)得出[36]：除調(diào)節(jié)p53外，胃癌LncRNA的抑癌活性還可通過調(diào)控視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（Rb）通路上Gas5的表達(dá)進(jìn)一步顯示。Gas5是胃癌中下調(diào)的LncRNAs之一。E2F1和CyclinD1是Rb通路中的兩個(gè)關(guān)鍵參與因子，通過抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Gas5抑制E2F1和CyclinD 1蛋白水平，提高P21蛋白水平。這些研究結(jié)果為進(jìn)一步了解LncRNA gas 5抑制胃癌的發(fā)病機(jī)制提供了新的思路，并對(duì)基于LncRNA的胃癌治療方法的發(fā)展具有一定的指導(dǎo)意義。

3 LncRNA-miRNA信號(hào)軸與胃癌調(diào)控機(jī)制

目前研究已證實(shí)胃癌的發(fā)生發(fā)展通常與轉(zhuǎn)錄異常有關(guān)，這種異常不限于蛋白編碼RNA（mRNA）水平的異常，也包括基因組中ncRNA調(diào)控能力的異常，包含lncRNA、假基因、miRNA等[37]，大量研究發(fā)現(xiàn)miRNA異常表達(dá)可通過序列互補(bǔ)與靶基因 3'端非編碼區(qū)域（3'UTRs）的miRNA反應(yīng)原件（MREs）結(jié)合，使其降解或抑制其翻譯，近而抑制靶基因的表達(dá)[38]。同時(shí)，細(xì)胞內(nèi)有一類內(nèi)源性RNA，它們的 3'UTRs包含相同的MREs，可以通過MREs競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合相同的miRNAs，調(diào)節(jié)各自的表達(dá)水平[39]，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄后調(diào)控作用，調(diào)節(jié)腫瘤進(jìn)程，稱之為競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA（ceRNA）。隨著ceRNA概念的提出，為研究胃癌等腫瘤的發(fā)生機(jī)制以及治療腫瘤的手段提供了新方向。

3.1 LncRNA與miRNA在胃癌中的作用機(jī)制

LncRNA調(diào)控miRNA的作用機(jī)制主要有3個(gè)：（1）lncRNA能與miRNA競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合靶基因mRNA的3'-UTR，從而對(duì)miRNA的負(fù)向調(diào)控機(jī)制進(jìn)行抑制；（2）有些lncRNA是miRNA的前體，通過細(xì)胞核中的Drosha裂解、細(xì)胞質(zhì)中Dicer切割，產(chǎn)生成熟的miRNA，調(diào)控靶基因的表達(dá)而發(fā)揮功能；（3）部分lncRNA能發(fā)揮內(nèi)源性“miRNA海綿”的功能，與mRNA競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miRNA的MREs，進(jìn)而達(dá)到抑制miRNA表達(dá)及其對(duì)靶基因的負(fù)向調(diào)控，即ceRNA機(jī)制[40]。

研究發(fā)現(xiàn)，LncRNA作為ceRNA調(diào)控mRNA的表達(dá)與胃癌的腫瘤體積、浸潤(rùn)深度、淋巴轉(zhuǎn)移、病理等級(jí)、臨床分期有著密不可分的關(guān)系，可作為潛在的生物靶點(diǎn)。最近，關(guān)于LncRNA Gas5的研究有望成為研究ceRNA調(diào)控機(jī)制的突破點(diǎn)。

3.2 LncRNA Gas5/miRNA-222信號(hào)軸

有研究探討了Gas5、miR-222和PTEN/Akt/mTOR通路在GC細(xì)胞中的相關(guān)性[41]。采用Westernblot方法檢測(cè)轉(zhuǎn)染Gas5、miR-222或配對(duì)對(duì)照的SGC-7901細(xì)胞中PTEN的蛋白水平及Akt和mTOR的磷酸化水平，以及轉(zhuǎn)染Si-Gas5、抗-miR-222或相應(yīng)的誘導(dǎo)劑的MGC-803細(xì)胞的PTEN和mTOR磷酸化水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，GAS 5恢復(fù)表達(dá)的SGC-7901細(xì)胞在PTEN水平上有促進(jìn)作用，在p-Akt和p-mTOR中有抑制作用，而GAS 5基因敲除的MGC-803細(xì)胞對(duì)PTEN、p-Akt和p-mTOR蛋白水平的影響相反；與miR-NC組相比，強(qiáng)制表達(dá)miR-222可使SGC-7901細(xì)胞的PTEN水平降低，p-Akt和p-mTOR水平升高，但不增加Akt和mTOR的總量；相反，miR-222能提高M(jìn)GC-803細(xì)胞的PTEN水平，降低Akt和mTOR的磷酸化。以上結(jié)果表明Gas5過表達(dá)和miR-222抑制調(diào)控PTEN/Akt/mTOR通路。

通過分析pTEN、p-Akt、Akt、p-mTOR和mTOR在SGC-7901細(xì)胞中與Gas5、miR-222和MGC-803細(xì)胞共轉(zhuǎn)染的si-Gas5和抗-miR-222共轉(zhuǎn)染細(xì)胞中PTEN、p-Akt、p-mTOR和mTOR的蛋白水平，發(fā)現(xiàn)與載體相比，Gas5轉(zhuǎn)染的SGC-7901細(xì)胞PTEN蛋白水平升高，Akt和mTOR磷酸化降低，而Gas5對(duì)SGC-7901細(xì)胞PTEN、p-Akt和p-mTOR蛋白水平的影響被逆轉(zhuǎn)。加注Gas5基因敲除后，MGC-803細(xì)胞的PTEN蛋白水平降低，p-Akt和p-mTOR蛋白水平升高，而Gas5基因敲除和miR-222抑制則部分逆轉(zhuǎn)。由于抑癌基因PTEN對(duì)PI3K/Akt/mTOR通路負(fù)調(diào)控，而PI3K/Akt/mTOR通路是一種典型的生存途徑，對(duì)細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)和存活起著至關(guān)重要的作用，因此認(rèn)為Gas5/miR-222軸通過PTEN/Akt/mTOR途徑調(diào)控GC細(xì)胞的增殖。

3.3 LncRNA Gas5/miRNA-23a信號(hào)軸

有研究[42]通過qRT-PCR檢測(cè)胃癌組織和癌旁非腫瘤組織中Gas5和miR-23a的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)胃癌組織中Gas5水平低于癌旁非腫瘤組織；與癌旁非腫瘤組織相比，miR-23a在GC組織中的表達(dá)水平明顯上調(diào)。相關(guān)分析顯示Gas5與miR-23a在胃癌組織中的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。通過對(duì)胃癌細(xì)胞的功能損失率進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)Gas5過表達(dá)的GC細(xì)胞中miR-23a的表達(dá)水平明顯降低；對(duì)Gas5的抑制增加了胃癌細(xì)胞miR-23a的表達(dá)。這些結(jié)果證實(shí)Gas5對(duì)胃癌細(xì)胞miR-23a表達(dá)具有負(fù)調(diào)控作用，提示Gas5可能通過與miR-23a的相互作用而成為miR-23a的抑制劑。在Gas5過表達(dá)的細(xì)胞中，MT2A mRNA表達(dá)明顯上調(diào)，而GAS 5抑制細(xì)胞中MT2A mRNA的表達(dá)水平下降；此外，熒光素酶報(bào)告法表明Gas5過表達(dá)可抑制miR-23a誘導(dǎo)的MT2A 3‘UTR活性下降，而miR-23a高表達(dá)細(xì)胞中Gas5突變體的表達(dá)無明顯變化。這表明Gas5可以通過海綿miR-23a調(diào)節(jié)胃癌細(xì)胞MT2A的表達(dá)。為進(jìn)一步探討MT2A與Gas5或miR-23a的相關(guān)性，采用qRT-PCR方法檢測(cè)胃癌組織及癌旁非腫瘤組織中MT2A的表達(dá)。結(jié)果表明，與癌旁非腫瘤組織相比，胃癌組織中MT2A的表達(dá)水平明顯降低；相關(guān)分析顯示MT2A與miR-23a呈負(fù)相關(guān)，MT2A與Gas5呈正相關(guān)。這些數(shù)據(jù)支持Gas5作為miR-23a海綿在GC發(fā)病機(jī)制中的作用。Li等[43]同樣也通過免疫印跡分析發(fā)現(xiàn)Gas5/miR-23a/ATG3軸可能是一種新的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，有助于更好地理解自噬程序和細(xì)胞活力的調(diào)控。

4 結(jié)語

LncRNA作為ncRNA的重要組成部分，參與人體生理功能的調(diào)節(jié)，而近來研究發(fā)現(xiàn)Lnc Gas5作為一種常見的LncRNA參與乳腺癌、前列腺癌、肺癌等腫瘤的發(fā)生、發(fā)展的調(diào)控。隨著ceRNA網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機(jī)制的提出，與腫瘤發(fā)生同樣相關(guān)的miRNA作為復(fù)雜調(diào)控系統(tǒng)中必不可少的信號(hào)分子，并與LncRNA相互作用，這些研究同樣為探索胃癌潛在的生物靶點(diǎn)開拓了新的道路。但目前Lnc Gas5通過調(diào)控miRNA影響胃癌發(fā)生發(fā)展的證據(jù)尚不充分，LncRNA/miRNA信號(hào)軸是否能作為胃癌診斷、預(yù)后的藥物作用靶標(biāo)還不明確，有待進(jìn)一步深入研究。