磁共振成像定量非酒精性脂肪性肝病可逆性病變的研究

路怡妹，王彥姝，李金凝，汪登斌

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是指除外酒精和其它明確的肝臟損傷因素所致的，以肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，是一種與代謝綜合征密切相關(guān)的慢性肝病[1]。其疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver,NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)、肝硬化和肝細(xì)胞癌。最新的指南根據(jù)病理指標(biāo)將NASH分為早期NASH、纖維化性NASH和NASH肝硬化[2]。NAFL[3]至纖維化性NASH[4]階段為可逆性病變，但若損傷因素長(zhǎng)期存在，最終會(huì)進(jìn)展為不可逆肝硬化，故早期診斷并及時(shí)干預(yù)意義重大。

病理活檢是診斷脂肪肝及肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)，但其為有創(chuàng)檢查，且活檢組織標(biāo)本有限，易漏診非彌漫性病變，可重復(fù)性差不適用于篩查、隨訪。超聲和CT診斷NAFLD在臨床上也較為常用，但超聲存在操作者誤差，CT有電離輻射且準(zhǔn)確性欠佳[5,6]。

與上述技術(shù)相比，磁共振成像作為一種無創(chuàng)、客觀、可重復(fù)、準(zhǔn)確性高的影像技術(shù)，在診斷脂肪肝及肝纖維化方面表現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，能輔助NAFLD的診斷，在NAFLD的分型、分級(jí)、定量及臨床療效追蹤中均有較高的應(yīng)用價(jià)值。本文就磁共振成像定量診斷單純性脂肪肝及肝纖維化作一綜述。

MRI單純性脂肪肝定量診斷

1.磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy,MRS)

當(dāng)組織脂肪變時(shí)，局部化學(xué)成分的變化可以通過MRS來測(cè)定。MRS基于所觀察原子在不同化學(xué)成分中化學(xué)位移的差異， 以數(shù)值形式給出定量的化學(xué)信息。1H[7]、13C[8]、31P[9]等均可作為肝臟脂肪變性的代謝標(biāo)志。其中1H-MRS運(yùn)用最廣泛技術(shù)也最成熟。Kim[10]團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用1H-MRS量化肝臟代謝物診斷NAFL和NASH，其結(jié)果在患者及動(dòng)物模型中均有較高的準(zhǔn)確性。Chabanova等[11]證實(shí)1H-MRS得到的肝臟脂肪含量(concentration of liver fat,LFC)臨界值(1.5%)可用于診斷兒童及青少年NAFL并對(duì)肝臟脂肪進(jìn)行定量。

MRS-PDFF通過將水和甘油三酯兩個(gè)波峰的面積進(jìn)行比較得出質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)(proton density fat fraction，PDFF)，公式可表示為PDFF=Lip/(Lip+水)*100%。Qu等[7]利用MRS-PDFF定量評(píng)估不同程度的脂肪變性S1～S3，對(duì)應(yīng)的受試者工作曲線下面積分別為0.930、0.974、0.976，并獲得最佳診斷閾值分別為5.14%、11.16%、16.7%。

雖然MRS定量診斷NAFLD的準(zhǔn)確性較高，但其也具有一定的局限性。如其不能對(duì)整個(gè)肝臟進(jìn)行測(cè)量，感興趣區(qū)域受限于體素的大小，難以避免抽樣誤差，一定程度上限制了需要長(zhǎng)期隨訪和篩查患者的應(yīng)用。

2.梯度回波化學(xué)位移成像

1984年Dixon等[12]首次采用梯度回波序列，利用同相位(in phase,IP)和反相位(out-of-phase,OP)圖像上肝實(shí)質(zhì)的信號(hào)差異將水和脂肪信號(hào)進(jìn)行分離計(jì)算得到脂肪含量(fat fraction,FF)。同年Lee[13]將此方法用于彌漫性及非均勻性脂肪肝患者中，證實(shí)兩點(diǎn)Dixon方法可以區(qū)分脂肪肝與正常肝臟。

但是兩點(diǎn)Dixon方法存在諸多局限性如掃描時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)；在脂肪含量較高的肝組織中，反相位圖像信號(hào)衰減不明顯，故超過50%脂肪浸潤(rùn)的肝臟準(zhǔn)確性受限；采用單脂峰模型測(cè)得的結(jié)果存在一定的誤差；脂肪定量結(jié)果還受到肝臟鐵沉積、出血、纖維化等因素的影響，但是有研究表明[14]在輕度鐵超載的情況下，肝臟炎癥及纖維化對(duì)脂肪定量的結(jié)果影響較小。

mDixon Quant[15]序列在傳統(tǒng)的Dixon方法上做了大量改進(jìn)，一次掃描可獲得IP、OP、水相、脂相、FF、T2*-mapping、R2*-mapping七幅圖像。其中，F(xiàn)F可用于肝脂肪定量，其結(jié)果準(zhǔn)確且可重復(fù)性高，T2*-mapping和R2*-mapping可用于推測(cè)鐵含量[16]。傳統(tǒng)的脂肪抑制技術(shù)化學(xué)飽和法通常只針對(duì)一個(gè)P2脂肪峰(共有9個(gè)脂肪峰)，約80%的脂肪在這個(gè)峰上，其準(zhǔn)確性有待商榷；而mDixon Quant采用7個(gè)脂肪峰模型，對(duì)脂肪抑制和脂肪定量更加準(zhǔn)確。Kukuk等[17]將雙回波及六回波Dixon，MRS的脂肪定量結(jié)果同病理活檢進(jìn)行比較，結(jié)果六回波Dixon和MRS與病理結(jié)果的一致性更高，證實(shí)了mDixon Quant定量診斷脂肪肝的準(zhǔn)確性，但在FF低于5%的情況下，六回波Dixon序列測(cè)得的FF會(huì)偏高。

與之類似的成像技術(shù)IDEAL-IQ，它是基于最小二乘法非對(duì)稱采集水脂分離技術(shù)改良的3D序列，一次屏氣可獲得6幅圖像，較mDixon Quant少了T2*-mapping。Serai等[18]研究了不同場(chǎng)強(qiáng)(1.5T和3.0T)、不同診斷醫(yī)師、不同機(jī)器制造商測(cè)量MRI-PDFF的一致性和可重復(fù)性，結(jié)果表明采用mDixon技術(shù)測(cè)量PDFF在不同產(chǎn)商機(jī)器、不同診斷醫(yī)師及不同場(chǎng)強(qiáng)時(shí)其一致性、可重復(fù)性均較高。

MRI肝纖維化定量診斷

相比單純性脂肪肝患者，伴有纖維化的NAFLD患者肝病死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，且隨著纖維化程度的加重而顯著增加[19]。因此，準(zhǔn)確診斷NAFLD患者的纖維化程度對(duì)于預(yù)測(cè)患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)、及時(shí)干預(yù)治療至關(guān)重要。

1.磁共振彈性成像(MR elastography,MRE)

纖維化的出現(xiàn)使肝臟彈性發(fā)生了變化，可通過測(cè)量肝臟硬度來監(jiān)測(cè)纖維化。MRE利用體外驅(qū)動(dòng)器產(chǎn)生剪切波作用于人體組織，使用相位對(duì)比脈沖序列檢測(cè)肝內(nèi)剪切波速度，探測(cè)組織或病變受到剪切波作用后的彈性變化。研究表明[20]在現(xiàn)有的磁共振成像技術(shù)中MRE診斷肝纖維化的效能最高。超聲彈性成像方法如振動(dòng)控制瞬時(shí)彈性成像(vibration-controlled transient elastography，VCTE)、聲輻射力脈沖(acoustic radiation force impulse，ARFI)、橫波彈性成像(shear ware elastography，SWE)等雖然檢測(cè)成本低，但診斷準(zhǔn)確性受多種因素的影響，MRE不受聲窗、體型及操作者技術(shù)限制，可全肝觀測(cè)彈性值，診斷性能更高。一項(xiàng)薈萃分析表明MRE診斷肝纖維化的準(zhǔn)確性較高且不受性別、肥胖和并發(fā)炎癥等影響[21]。Morisaka等[22]認(rèn)為MRE對(duì)肝纖維化的分級(jí)與病理分級(jí)具有較高的一致性。

3D-MRE可以對(duì)整個(gè)肝臟進(jìn)行三維成像。Loomba等[23]首次對(duì)3D-MRE診斷NAFLD的準(zhǔn)確性進(jìn)行了前瞻性的橫斷面研究，結(jié)果表明3D-MRE診斷效能更高。

總之，MRE診斷肝纖維化已經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化且可重復(fù)性較高[20]。然而，MRE的結(jié)果受多種因素的影響，如并發(fā)肝脂肪、炎癥、膽汁淤積、肝靜脈充血、右心衰竭等因素均可影響肝硬度；中至重度鐵超載時(shí)，圖像的信噪比(signal to noise ratio, SNR)會(huì)明顯降低；各階段肝纖維化定量的閾值也受到諸如纖維化的病因、信號(hào)采集方式等影響；MRE還需要額外的硬件支持，其應(yīng)用與普及受到極大的限制。

2.擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging,DWI)

在肝纖維化發(fā)生過程中，水分子的自由運(yùn)動(dòng)會(huì)受到限制，且與纖維化的嚴(yán)重程度相關(guān)，所以可以通過檢測(cè)肝組織中水分子運(yùn)動(dòng)受限情況進(jìn)行肝纖維化的定量。DWI是一種能檢測(cè)活體水分子擴(kuò)散情況的無創(chuàng)性影像檢查技術(shù)。

目前有4種常用的擴(kuò)散模型，包括單指數(shù)模型DWI、雙指數(shù)模型體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)擴(kuò)散加權(quán)成像(intra-voxel incoherent motion,IVIM-DWI)、拉伸指數(shù)模型(stretched exponential models,SEM)以及擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging,DKI)。研究[4,24]表明SEM和DKI的相關(guān)定量參數(shù)用于肝纖維化分級(jí)比單指數(shù)模型DWI和IVIM更加精確。

DWI無需額外的硬件支撐，掃描時(shí)間相對(duì)較快，在各個(gè)醫(yī)院已較為普及。但是，DWI用于纖維化的分級(jí)至今還未標(biāo)準(zhǔn)化，在多中心研究中的可重復(fù)性不高；圖像SNR較低等諸多問題仍待解決；此外，DWI結(jié)果可能受到患者肝臟鐵超載的影響。

3.31P-MRS

NAFLD與代謝綜合征密切相關(guān)[1]，能量代謝變化是其主要的發(fā)病機(jī)制之一，肝臟炎癥和纖維化會(huì)改變膜磷脂的代謝，因此31P-MRS是一種評(píng)估肝臟炎癥和纖維化的有效方法。在31P-MRS中，磷酸單酯(phosphomonoesters,PME)信號(hào)主要代表肝細(xì)胞快速增殖狀態(tài)如肝硬化結(jié)節(jié)再生，而磷酸二酯(phosphodiesters,PDE)信號(hào)主要代表細(xì)胞膜降解并與PME呈負(fù)相關(guān)。

PME/PDE值在NASH患者中升高，并隨著疾病進(jìn)展進(jìn)一步升高；PDE被認(rèn)為是纖維化的標(biāo)志物且甘油磷酸膽堿(glycerophosphocholine,GPC)可能是更特異的纖維化標(biāo)志物[25]。Jeon等[26]的研究表明磷酸乙醇胺(phosphoethanolamine,PE)、磷酸膽堿(phosphocholine,PC)、甘油磷酸乙醇(glycerophosphorylethanolamine,GPE)、GPC和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)在高場(chǎng)強(qiáng)(9.4T)31P-MRS中可單獨(dú)對(duì)肝纖維化進(jìn)行分級(jí)。

雖然31P-MRS具有定量肝纖維化的潛能，但是其受到嚴(yán)重光譜重疊和低信噪比的限制，且同樣具有前述MRS的局限性，限制了其在臨床和研究中的應(yīng)用。

4.T1ρ

T1ρ對(duì)組織內(nèi)大分子組成及水分子交換敏感，故可探測(cè)肝纖維化過程中諸如膠原蛋白等的沉積[27,28]。T1ρ不受肝脂肪變、肝靜脈充血等因素的影響，且不需要額外的硬件支持。但是其對(duì)磁場(chǎng)的均勻性要求較高。T1ρ成像與T2WI、擴(kuò)散加權(quán)成像及SWE等進(jìn)行橫向比較，發(fā)現(xiàn)T1ρ在肝纖維化診斷[31]及分期方面均具有較高的效能[29,30]。但也有部分學(xué)者認(rèn)為[32]T1ρ僅能用于評(píng)估肝功能而與肝纖維化不相關(guān)。因此，筆者認(rèn)為T1ρ診斷肝纖維化的效能還需進(jìn)一步研究進(jìn)行驗(yàn)證。

5.磁共振灌注加權(quán)成像(magnetic resonance perfusion weighted imaging,MR-PWI)

肝纖維化進(jìn)展過程伴隨著門靜脈灌注的減少，而肝動(dòng)脈灌注及肝內(nèi)分流逐漸增加[33]，PWI可獲得多種半定量及定量參數(shù)能夠反映肝臟微血管灌注及血流動(dòng)力學(xué)變化。根據(jù)成像原理的差異，PWI主要包括對(duì)比劑首過灌注、動(dòng)脈血質(zhì)子自旋標(biāo)記技術(shù)及血氧水平依賴的磁共振功能成像3種類型[34]，目前第一種最常用。多項(xiàng)研究表明PWI在纖維化的定性診斷、分級(jí)診斷及肝細(xì)胞功能評(píng)估方面均具有較高的價(jià)值[35-37]。

然而，肝臟灌注還受到諸如全身狀態(tài)、肝臟淤血、炎癥、肝臟腫瘤等多種因素的影響，而且患者需要注射對(duì)比劑，圖像后處理的過程復(fù)雜、掃描時(shí)間也較長(zhǎng)。

6.多參數(shù)磁共振(multiparametric MRI,mpMRI)

一項(xiàng)前瞻性的隊(duì)列研究[38]表明mpMRI能夠精確診斷肝脂肪變性并準(zhǔn)確的區(qū)分NAFL和NASH，能夠準(zhǔn)確排除臨床上顯著的肝臟疾病(NPV高達(dá)83.3%)。同時(shí)，多參數(shù)MRI的成本效益明顯高于病理活檢。但是，mpMRI并不能定量肝纖維化的嚴(yán)重程度。Blake等[39]的研究表明瞬時(shí)彈性成像聯(lián)合mpMRI篩查NAFLD，肝活檢數(shù)量將減少約66%。單獨(dú)使用mpMRI篩查NAFLD，肝活檢數(shù)量預(yù)計(jì)將減少16%。目前mpMRI研究更多的關(guān)注點(diǎn)在其他慢性肝臟疾病，對(duì)于NAFLD的診斷準(zhǔn)確性仍需要大規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)及高質(zhì)量的臨床證據(jù)來證實(shí)。

小結(jié)與展望

MRI具有無創(chuàng)、無電離輻射、可重復(fù)性高等優(yōu)勢(shì)，其中mDIXON Quant序列定量脂肪肝最準(zhǔn)確，在眾多定量診斷肝纖維化的MRI成像技術(shù)中，MRE已經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化且診斷效能最高，多參數(shù)MRI還可以對(duì)某些肝臟并發(fā)癥(鐵超載、膽道疾病、炎癥等)進(jìn)行評(píng)估。