原發(fā)性夜間遺尿癥兒童靜息態(tài)fMRI度中心度的研究

張靜， 高敏， 江凱華， 鄭愛斌， 周金金

兒童夜間遺尿癥(nocturnal enures，NE)是指年齡≥5歲兒童平均每周至少2次夜間不自主排尿，并持續(xù)3個月以上。遺尿癥是兒童期常見的發(fā)育性障礙問題，據(jù)統(tǒng)計大約有16%的5歲兒童、10%的7歲兒童和5%的11～12歲兒童患有夜遺尿[1]。部分患兒的遺尿癥狀可隨著年齡的增長自愈，但仍有部分患兒癥狀持續(xù)至成年[2]，給患者本身帶來巨大的精神負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響患者及家庭的生活質(zhì)量 。遺尿患兒還存在不同程度的認(rèn)知缺陷。近年研究表明遺尿患兒雖無明顯智力發(fā)育障礙，但存在注意力、記憶力缺陷[3,4]，常同時伴有注意力缺陷多動障礙。

原發(fā)性夜間遺尿癥(primary nocturnal enures,PNE)指自幼夜間尿床，沒有明顯尿路或神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變，約占NE患者的70%～80%。先前的研究表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育延遲是PNE發(fā)病機(jī)制中的重要因素。靜息狀態(tài)腦電圖(electroencephalogram,EEG)及事件相關(guān)電位(event-related potentials,ERPs)發(fā)現(xiàn)PNE患兒存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能成熟延遲[5,6]。PNE發(fā)病神經(jīng)機(jī)制的研究中基于血氧融合依賴的功能磁共振，因其無創(chuàng)、無輻射、高空間分辨率等優(yōu)點，得到了廣泛的應(yīng)用。其中靜息態(tài)功能磁共振主要反映自發(fā)腦活動，因不需要被試執(zhí)行任務(wù)，特別適用于兒童這類執(zhí)行任務(wù)相對困難的群體，具有實驗結(jié)果穩(wěn)定，可重復(fù)性較好的優(yōu)點。

近年來靜息態(tài)功能核磁共振對于腦區(qū)之間的相互關(guān)系研究成為fMRI研究的一個重大突破[7]。度中心度 (degree centrality，DC)是靜息態(tài) fMRI 數(shù)據(jù)分析的方法之一，是一種基于圖論原理計算腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩缘姆椒?，可以用來描述網(wǎng)絡(luò)節(jié)點重要性，節(jié)點DC值發(fā)生改變意味著該節(jié)點與其它節(jié)點間的功能同步性出現(xiàn)異常。本研究運(yùn)用DC分析方法，探討靜息狀態(tài)下遺尿患兒腦網(wǎng)絡(luò)核心節(jié)點的變化，并分析相關(guān)腦區(qū)在遺尿病理機(jī)制中的作用。

材料與方法

1.研究對象

遺尿癥組：經(jīng)常州市兒童醫(yī)院遺尿門診高年資醫(yī)師確認(rèn)符合本次課題研究的患兒22例。遺尿組符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①年齡5～11歲，每周夜尿≥2次，持續(xù)3個月以上；日間能控制排尿，但入睡后不能自主排尿。②無泌尿系統(tǒng)疾病；無骶尾部隱形脊柱裂病史；無神經(jīng)精神系統(tǒng)相關(guān)癥狀、體征及病史。未接受過神經(jīng)精神類藥物治療。③能夠耐受MR檢查。④根據(jù)《美國精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊》第4版(DSM-IV)診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除注意缺陷多動障礙(attention deficit hyperactivity disorer，ADHD)患兒。

正常對照組33例，來自本市普通小學(xué)。對照組與遺尿組遵循年齡、性別和受教育程度相匹配原則。

兩組兒童均為右利手，韋氏智力量表篩查智商≥80。本研究通過常州市兒童醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)，受試者均簽署知情同意書。

2.研究方法

數(shù)據(jù)采集：遺尿癥和對照組在Siemens 1.5T核磁共振機(jī)器采集影像學(xué)數(shù)據(jù)。受試者平躺于檢查臺上，保持閉眼清醒，平靜呼吸，盡量不做動作和意向性思維活動。MRI掃描：BOLD信號采集，用梯度回波-平面回波序列(GRE-EPI)獲取18層T2加權(quán)序列，參數(shù)：TR 2000 ms，TE 40 ms，翻轉(zhuǎn)角90°，視野24 cm×24 cm，矩陣64×64，層厚6.0 mm，間距1.2 mm，共180個時間點，掃描時間為360 s。

數(shù)據(jù)處理：應(yīng)用靜息態(tài)功能磁共振數(shù)據(jù)處理助手(DPARSF)軟件對fMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行批處理及相關(guān)的后期分析。步驟：①將DICOM數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為NIFTI格式。②剔除前10個時間點以排除開始掃描時由于磁場不均勻及受試者不適應(yīng)對結(jié)果造成的影響，將剩余的170個時間點數(shù)據(jù)進(jìn)行時間及空間對齊、頭動矯正。頭動平移>3 mm、旋轉(zhuǎn)>3°的數(shù)據(jù)剔除。本次試驗中遺尿組及正常對照組數(shù)據(jù)均符合標(biāo)準(zhǔn)，未被剔除。③采用3 mm×3 mm×3 mm體素大小重采樣,用SPM8標(biāo)準(zhǔn)EPI模板進(jìn)行空間標(biāo)準(zhǔn)化；以FWHM為6 mm高斯核函數(shù)進(jìn)行平滑。④去線性漂移。⑤低頻濾波(0．01～0．10 Hz)。⑥去除協(xié)變量 (頭動參數(shù)、腦白質(zhì)、腦脊液)。⑦計算DC值，計算腦實質(zhì)范圍(61×73×61維度)內(nèi)體素水平上的DC值，r閾值取0.25。⑧得到的個體水平DC圖像經(jīng)過z變化 ，得到加權(quán)DC圖。

統(tǒng)計學(xué)分析：利用REST軟件對遺尿組和對照組標(biāo)準(zhǔn)化后DC腦圖進(jìn)行兩獨(dú)立樣本t檢驗分析，得出統(tǒng)計圖后再AlphaSim校正，設(shè)置閾值為P<0.05，同時只有不<228個連續(xù)體素的區(qū)域才被認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，將兩獨(dú)立樣本t檢驗后的結(jié)果圖最后疊加到Ch2模板上進(jìn)行查看。

結(jié) 果

1.人口學(xué)資料分析

分析結(jié)果(表1)所示，兩組受試者在年齡、受教育程度無顯著差異(P>0.05)，完全匹配。

兩組性別采用卡方檢驗，χ2=0.982，P=0.331，P>0.05，兩組性別無統(tǒng)計學(xué)差異。

表1 PNE組與正常對照組人口學(xué)資料比較

2.磁共振數(shù)據(jù)分析結(jié)果

與正常對照組相比，PNE組DC值明顯增高或降低的腦區(qū)如圖1，表2所示。

相對于正常對照組兒童，遺尿組患兒DC值降低的腦區(qū)位于兩側(cè)顳葉及兩側(cè)頂葉(P<0.05校正后)。而DC值增高的腦區(qū)位于右側(cè)枕葉、小腦后葉、右側(cè)額內(nèi)回(P<0.05校正后)。

討 論

現(xiàn)代腦網(wǎng)絡(luò)研究技術(shù)表明疾病所引起的腦功能網(wǎng)絡(luò)變化通常并非全腦均勻受累，而是優(yōu)先影響某些重要的核心節(jié)點[8]，這些核心節(jié)點在腦功能網(wǎng)絡(luò)的信息處理流程中處于非常重要的位置，病變通過改變核心節(jié)點的功能從而引起一系列的腦功能網(wǎng)絡(luò)變化[9]。

圖1雙樣本檢驗結(jié)果疊加到CH2模板上的結(jié)果圖，用馬賽克斷層圖像逐層顯示，層間距為5mm，右邊圖像為T值的色度條。暖色(紅色)代表PNE組DC值高于對照組，冷色(藍(lán)色)代表PNE組DC值低于對照組。

表2 2間DC值差異有統(tǒng)計學(xué)意義的腦區(qū)(AlphaSim校正)

研究表明靜息態(tài)下中心度最高的腦區(qū)分布于后扣帶回、顳葉、頂葉和內(nèi)外側(cè)前額葉，與腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network，DMN)基本一致，它們是靜息狀態(tài)下人腦連接組的核心節(jié)點[10]。本研究顯示靜息態(tài)下遺尿組較正常組在兩側(cè)頂葉、兩側(cè)顳葉、右側(cè)額內(nèi)回存在DC值增高或降低。遺尿組核心節(jié)點神經(jīng)元活動同步性及與相關(guān)腦區(qū)間的連接發(fā)生異常。

頂葉的不同區(qū)域是基本的注意激活系統(tǒng)，在認(rèn)知控制過程的沖突監(jiān)測及解決過程中發(fā)揮重要作用。既往研究發(fā)現(xiàn)阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征[11]患者楔葉的ReHo值減低與患者認(rèn)知功能評分明顯相關(guān)。楔葉作為頂葉皮質(zhì)在持續(xù)性注意功能中起關(guān)鍵作用。靜息態(tài)ReHo分析方法對于遺尿癥的共患病注意缺陷多動障礙(ADHD)的研究發(fā)現(xiàn)[12]頂下小葉的ReHo值降低，提示其注意力缺陷與之密切相關(guān)。本研究中遺尿患兒兩側(cè)頂葉DC值下降，提示遺尿注意激活系統(tǒng)及其注意系統(tǒng)間的聯(lián)系及協(xié)調(diào)功能可能存在缺陷，這些缺陷導(dǎo)致了患兒的注意力缺陷。

默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的另一個重要節(jié)點：內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)，它與前扣帶回(anterior cingulate cortex,ACG)、下丘腦、丘腦和島葉相關(guān)，與控制排尿有關(guān)。在Fowler的高級腦中心下尿路控制的初步工作模型中，內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)(medial prefrontal cortex，MPFC)參與了儲存和排尿階段，是排尿決策的關(guān)鍵腦區(qū)[13]，通過對ACG長效抑制，維持儲尿狀態(tài)，抑制排尿。在遺尿患兒中，由于膀胱逼尿肌的過度興奮[14]，以及對漏尿的強(qiáng)烈的排斥反應(yīng)，導(dǎo)致在內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)過度興奮，DC值增高。

小腦后外側(cè)半球參與注意、工作記憶、視覺記憶等認(rèn)知行為活動。本實驗中小腦后葉DC值增加，基于Stam[9]核心節(jié)點處理信息的功能過載或喪失的理論，筆者推測小腦是低分級網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵腦區(qū)，當(dāng)頂葉這個注意核心節(jié)點存在神經(jīng)元活動同步性降低時，更多的信息流向小腦，引起小腦的DC值增加。

顳葉皮層與自我意識密切相關(guān)，是大腦自發(fā)產(chǎn)生自我意識及內(nèi)察性意識活動所必須的腦區(qū)。遺尿患兒兩側(cè)顳葉的DC值降低，神經(jīng)元活動同步性減弱，與相關(guān)腦區(qū)連接減弱，遺尿患兒夜間膀胱憋尿時產(chǎn)生排尿沖動，當(dāng)控制排尿出現(xiàn)障礙，顳葉不能及時地向大腦發(fā)出信號，從而出現(xiàn)遺尿癥狀表現(xiàn)。枕葉與記憶認(rèn)知功能密切相關(guān)。以往研究表明遺尿患兒枕葉的fALFF值較正常組低可能與記憶力下降相關(guān)[15]。本研究顯示右側(cè)枕葉DC增加，進(jìn)一步驗證了枕葉與患兒記憶力缺陷的密切關(guān)系。

綜上，本研究運(yùn)用 DC分析方法對遺尿患兒靜息態(tài)下腦網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)存在多處核心節(jié)點及相關(guān)腦區(qū)DC值的改變，揭示患兒腦功能網(wǎng)絡(luò)的紊亂，為病理機(jī)制和臨床研究提供影像依據(jù)，尤其是PNE患兒的注意、記憶的認(rèn)知障礙，雖然不是疾病的主要癥狀，但可能對疾病的治療具有重大的影響。