擴(kuò)散頻譜成像在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的應(yīng)用

梁麗紅， 雷益， 呂貴文

擴(kuò)散磁共振成像(diffusion magnetic resonance imaging,dMRI)是一種對(duì)水分子自然擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)較為敏感的磁共振成像技術(shù)，由于可以顯示以前的成像方法無(wú)法分辨的微觀組織學(xué)結(jié)構(gòu)而受到廣泛應(yīng)用[1]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)大腦白質(zhì)研究中最常用的成像方式是擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)[2-4]。DTI基于高斯模型，其優(yōu)點(diǎn)是獲得簡(jiǎn)單、采集時(shí)間較短，但由于算法的不足和空間分辨率不足，部分容積效應(yīng)突出，導(dǎo)致無(wú)法精確追蹤出白質(zhì)內(nèi)的交叉纖維。為了更好的顯示復(fù)雜纖維束的特點(diǎn)并準(zhǔn)確判斷纖維束的走向，擴(kuò)散頻譜成像(diffusion spectrum imaging,DSI)有效彌補(bǔ)了擴(kuò)散張量算法的不足。DSI是基于無(wú)模型多b值多方向的q空間的成像技術(shù)[5]，與DTI相比，DSI具有高角度和空間分辨率，可精確顯示神經(jīng)纖維交叉、纏繞、分段、終止等細(xì)微連接。DSI已經(jīng)被證實(shí)具有解決纖維交叉的能力[6-9]。DSI可揭示大腦復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)連接及生物組織的微觀結(jié)構(gòu)，使其成為目前中樞神經(jīng)影像中的研究熱點(diǎn)。

DSI的基本原理及主要參數(shù)

DSI基于q空間衰減回波信號(hào)與水分子擴(kuò)散概率密度函數(shù)(probability density function，PDF)的傅里葉關(guān)系，通過在笛卡爾網(wǎng)格上對(duì)序列進(jìn)行多方向掃描，獲得數(shù)百幅擴(kuò)散加權(quán)圖像。q空間數(shù)據(jù)進(jìn)行傅里葉反變換得到每體素的纖維方向的PDF，PDF表示體素中的平均自旋位移的密度。為了使二維圖像的可視化成為可能，通過對(duì)PDF的徑向積分，得到水分子擴(kuò)散的方向分布函數(shù)(orientation density function，ODF)，纖維追蹤成像通過ODF的局部極大值的方向推斷出局部纖維方向，重建并顯示纖維通路。

DTI的主要定量指標(biāo)有分?jǐn)?shù)各向異性(fractional anisotropy，F(xiàn)A)，而DSI主要定量指標(biāo)為廣義分?jǐn)?shù)各向異性(generalized fractional anisotropy,GFA) 與FA高度相關(guān)，反映組織內(nèi)水分子擴(kuò)散方向的差異性。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，GFA能較FA值精確而敏感的反映軸突或髓鞘的完整性，當(dāng)軸突損傷、脫髓鞘、水腫或炎癥，GFA值下降。DSI本身是一種基于體素的重建模型，在顯示復(fù)雜纖維束走行的方法中，DSI重建只是其中的一種，DSI數(shù)據(jù)常見的重建模型還有一般q采樣(generalized q-sampling,GQI)模型。GQI除了可以得到GFA，還可以得到定量各向異性(quantitative anisotropy,QA)[10]、標(biāo)準(zhǔn)化定量各向異性(normalized quantitative anisotropy,NQA)和各向同性擴(kuò)散成分(isotropic diffusion component,ISO)等指標(biāo)。QA與GFA都表示纖維各向異性程度，但由于GQI模型提取了“ISO”的各向同性度量來模擬水腫，ISO代表由腦脊液或背景各向同性擴(kuò)散(例如細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞之間的擴(kuò)散)，所以QA能更可靠、更針對(duì)纖維自身的變化，受炎癥和水腫的影響較小，更加突出反映軸突或髓鞘的完整性。

DSI對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)微觀解剖結(jié)構(gòu)的顯示

Granzier等[11]研究首次證明DSI纖維束成像能夠揭示人體內(nèi)復(fù)雜小腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，研究使用DSI無(wú)創(chuàng)性可視化人類小腦回路。研究表明DSI可用于描述小腦疾病中發(fā)生的解剖破壞，有可能為神經(jīng)和精神疾病的病理生理學(xué)帶來新的見解，并為小腦疾病的解剖及白質(zhì)連接提供生物標(biāo)志物。

除了對(duì)于小腦結(jié)構(gòu)的探索，大腦半球間或半球內(nèi)纖維的連通性在維持正常的認(rèn)知功能和行為方面起著至關(guān)重要的作用。Meng等[12]通過DSI纖維束成像的方法分析1～24歲的獼猴大腦跨胼胝體連接強(qiáng)度隨年齡增長(zhǎng)的變化情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大多數(shù)額葉皮層區(qū)域，包括背側(cè)和腹側(cè)前額葉前部、前運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)和運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的跨胼胝體連接都隨著年齡的增長(zhǎng)表現(xiàn)出明顯的變化，這些結(jié)果揭示了獼猴從嬰兒期到成年，大腦不同皮質(zhì)區(qū)域跨胼胝體連接的年齡相關(guān)進(jìn)化模式，可能對(duì)評(píng)估人類發(fā)育和衰老過程中相關(guān)皮質(zhì)區(qū)域的功能缺陷或改變具有重要意義。

丘腦前額束(thalamic-prefrontal peduncle,TPP)是連接丘腦和前額葉皮質(zhì)的纖維束，但其結(jié)構(gòu)定義和功能仍存在爭(zhēng)議，傳統(tǒng)的DTI的研究盡管已經(jīng)對(duì)TTP的連接軌跡做了大致的描述，但限于對(duì)復(fù)雜纖維的顯示，未能揭示TPP精細(xì)的連接模式及精確的皮質(zhì)連接區(qū)域，Sun等[13]采用DSI重建了TPP的連接軌跡和空間關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)TPP將丘腦與同側(cè)前額葉從內(nèi)側(cè)到外側(cè)逐層連接，并確定了其在前額葉皮質(zhì)及在丘腦的連接區(qū)域，為TPP的微觀組織結(jié)構(gòu)的提供了細(xì)節(jié)顯示，可能有助于未來的研究以及更好地理解TPP在人腦中的功能作用。

了解大腦解剖結(jié)構(gòu)是認(rèn)識(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)各種疾病發(fā)生的基礎(chǔ)，DSI提供了一種可精確揭示大腦白質(zhì)纖維復(fù)雜多樣連接形式的技術(shù)，對(duì)了解各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)和診斷及治療均有重大意義。

DSI在中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病的應(yīng)用

由于DSI可以更好的顯示復(fù)雜纖維，較長(zhǎng)的掃描時(shí)間限制其在臨床的應(yīng)用，所以先前研究主要在技術(shù)改進(jìn)以及在大腦復(fù)雜的微觀解剖結(jié)構(gòu)的顯示上應(yīng)用較多。隨著現(xiàn)在MR硬件的發(fā)展、掃描時(shí)間的縮短，以及 DSI在顯示微觀組織結(jié)構(gòu)上的準(zhǔn)確性、 纖維束示蹤上的可靠性，它已經(jīng)被逐漸應(yīng)用在一些臨床疾病研究中。

1.在精神障礙性疾病上的應(yīng)用

精神障礙性疾病是指在各種生物學(xué)、心理學(xué)以及社會(huì)環(huán)境因素影響下，大腦功能失調(diào)導(dǎo)致認(rèn)知、意志、情感和行為等精神活動(dòng)出現(xiàn)不同程度障礙為臨床表現(xiàn)的疾病。隨著結(jié)構(gòu)及功能磁共振成像技術(shù)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)常見的精神障礙性疾病(如小兒多動(dòng)癥、精神分裂癥、自閉癥等)患者存在腦區(qū)功能連接及腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)等方面的異常。

注意缺陷多動(dòng)障礙(attention deficit hyperactivity disorder,ADHD)是學(xué)齡期兒童最常見的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，認(rèn)知缺陷是導(dǎo)致ADHD患兒學(xué)業(yè)等社會(huì)功能缺陷的重要原因。Chiang等[14]利用DSI發(fā)現(xiàn)ADHD組和正常對(duì)照組的執(zhí)行功能和纖維束顯微結(jié)構(gòu)特性之間表現(xiàn)出不同關(guān)聯(lián)模式，ADHD組的執(zhí)行功能，包括組織能力、持續(xù)注意、認(rèn)知抑制和規(guī)劃能力等較正常對(duì)照組差，同時(shí)控制這些功能的神經(jīng)纖維束(左側(cè)額葉皮質(zhì)紋狀體束、左上縱束、左弓狀束和右扣帶束)GFA值也較正常人低，他們進(jìn)一步對(duì)患有ADHD患者未受影響的兄弟姐妹做了遺傳相關(guān)性研究[15]，發(fā)現(xiàn)ADHD患者在上縱束、皮質(zhì)脊髓束、胼胝體的GFA值與正常對(duì)照組存在顯著差異，而ADHD患者未受影響的兄弟姐妹在這些纖維束的GFA值介于ADHD組和正常對(duì)照組之間，并與ADHD癥狀、持續(xù)注意力和工作記憶呈顯著相關(guān)性，提示ADHD存在潛在的家族遺傳風(fēng)險(xiǎn)。

言語(yǔ)性幻聽是精神分裂癥的主要診斷特征之一，先前的DTI研究已經(jīng)表明精神分裂癥患者言語(yǔ)性幻聽與語(yǔ)言網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)和功能改變有關(guān)，但是其網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和功能改變的方式以及這些改變之間的相關(guān)性仍然不清楚。Wu等[16]利用DSI基于纖維束成像的方法重建了大腦背、腹側(cè)通路，并結(jié)合語(yǔ)言任務(wù)態(tài)功能磁共振成像獲得18名精神分裂癥患者和18名匹配的正常健康人相應(yīng)功能區(qū)域激活的信息，結(jié)果發(fā)現(xiàn)精神分裂癥組雙側(cè)腹側(cè)及右側(cè)背側(cè)通路GFA值降低、結(jié)構(gòu)完整性受到破壞，右側(cè)背側(cè)通路的結(jié)構(gòu)完整性與背側(cè)通路的功能側(cè)化之間呈正相關(guān)。這些結(jié)果表明背側(cè)通路功能側(cè)化的減少與右側(cè)背側(cè)通路的結(jié)構(gòu)完整性破壞有關(guān)，這些改變可能會(huì)加重精神分裂癥中的言語(yǔ)性幻聽，為該病的病理機(jī)制假說提供了依據(jù)。

自閉癥是一種較為嚴(yán)重的先天性精神疾病，Lin等[17]利用DSI基于腦網(wǎng)絡(luò)分析的方法對(duì)29名自閉癥譜系障礙(autism spectrum disorder,ASD)患者額頂葉的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)改變進(jìn)行了縱向研究。研究發(fā)現(xiàn)ASD組在基線水平時(shí)額頂葉網(wǎng)絡(luò)及其與其他腦網(wǎng)絡(luò)之間的連接，包括視覺、背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)、默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)和皮質(zhì)下區(qū)域。表現(xiàn)出明顯更強(qiáng)的連接，而在隨訪過程中這些網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)連接強(qiáng)度出現(xiàn)適應(yīng)性減低。研究結(jié)果表明ASD患者額頂葉網(wǎng)絡(luò)連接強(qiáng)度的自我適應(yīng)性調(diào)整，可能是ASD患者不同腦網(wǎng)絡(luò)之間的適應(yīng)性相互作用的過程，是患者從兒童晚期到成年早期癥狀改善的原因。

2.在神經(jīng)退行性疾病上的應(yīng)用

神經(jīng)退行性疾病是由神經(jīng)元和(或)其髓鞘的喪失所致，隨著時(shí)間的推移而惡化，并隨之出現(xiàn)功能障礙。DSI能敏感的檢測(cè)出軸突及其髓鞘的改變，在神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病上的研究主要包括阿爾茲海默癥(alzheimer's disease,AD)、多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥 (amyotrophic lateral sclerosis，ALS)。

扣帶束是邊緣系統(tǒng)最重要的白質(zhì)纖維，其完整性在大腦情景記憶、認(rèn)知和感情中具有重要作用。Lin等[18]使用DSI基于纖維束成像的分析方法對(duì)早期阿爾茨海默病(early alzheimer's disease,EAD)患者重建了扣帶束，并對(duì)其扣帶束完整性與其臨床癥狀進(jìn)行了相關(guān)性研究，發(fā)現(xiàn)EAD組扣帶束后段、下段平均GFA值降低，執(zhí)行功能和記憶的下降與扣帶束后段退行性變相關(guān)，而記憶能力與扣帶束下段退行性變相關(guān)。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)右側(cè)扣帶束前段平均GFA值降低，為EAD的進(jìn)一步研究提供了參考。

GFA值對(duì)檢測(cè)軸突及其髓鞘的改變敏感。Romascano等[19]結(jié)合DSI和靜息狀態(tài)功能磁共振成像，并采用連接組學(xué)的分析方法研究早期MS患者小腦結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡(luò)連接完整性的微小變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在MS患者小腦部分網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)連接GFA值下降，表明軸突微結(jié)構(gòu)和完整性受損，但在小腦功能連接還沒有觀察到有改變，說明DSI可以為檢測(cè)早期疾病階段腦細(xì)微結(jié)構(gòu)變化提供一種新的方法。

DSI對(duì)于ALS的研究，Abhinav等[20]利用DSI對(duì)ALS患者運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)通路及運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)通路外的腦白質(zhì)變化進(jìn)行了縱向研究，初步分析顯示ALS患者在疾病進(jìn)展過程中運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)通路及運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)通路外的腦白質(zhì)都發(fā)生了雙側(cè)非對(duì)稱性變化，發(fā)現(xiàn)縱向研究受試者白質(zhì)變化是從皮質(zhì)脊髓束和胼胝體開始，并向上縱束、下枕額束等腦白質(zhì)延展。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)邊緣系統(tǒng)也受到影響，這很好的解釋了ALS患者出現(xiàn)的認(rèn)知癥狀，證明DSI可以作為監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展的縱向生物標(biāo)志物，在評(píng)估疾病進(jìn)展與好轉(zhuǎn)起到很好的作用。

3.在其他臨床常見疾病上的應(yīng)用

DSI在中樞神經(jīng)系統(tǒng)除了對(duì)精神障礙性疾病、神經(jīng)退行性疾病方面有所研究，還對(duì)缺血性腦卒中、代謝性疾病及癌癥化療等患者的腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)改變與其相應(yīng)的臨床癥狀相關(guān)性做出了很好的解釋。

在缺血性腦卒中的急性期，患者最佳治療方案往往不明確，雖然可以通過患者年齡、梗死部位和范圍等指標(biāo)預(yù)測(cè)一般卒中恢復(fù)結(jié)果，但它們不用于預(yù)測(cè)特定的運(yùn)動(dòng)功能結(jié)果。Lin等[21]對(duì)比了DTI與DSI在缺血性腦卒中患者運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)的連接重塑，通過FA值及GFA值評(píng)估中風(fēng)后連接重塑軸突和髓鞘的變化，發(fā)現(xiàn)在卒中影響運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)后，軸突和髓鞘重塑都發(fā)生在卒中對(duì)側(cè)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)中，而GFA值對(duì)檢測(cè)軸突和髓鞘的變化較FA值更敏感。這些結(jié)果表明GFA值可以較FA值更敏感的對(duì)缺血性腦卒中患者運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)的連接重塑進(jìn)行預(yù)測(cè)及評(píng)估，為臨床治療方案的選擇提供更加精準(zhǔn)的指導(dǎo)。

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是全球最常見的慢性代謝性疾病之一。大量研究顯示Ⅱ型糖尿病(diabetes mellitus type 2，T2DM)并發(fā)認(rèn)知功能障礙的比例明顯高于同齡正常人。Zhang等[22]運(yùn)用DSI探討T2DM患者的血糖以及總膽固醇等生化指標(biāo)的高低對(duì)大腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)完整性的影響，研究重建了雙側(cè)上扣帶束及雙側(cè)鉤狀束，發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照組相比，T2DM患者左側(cè)鉤狀束和右上扣帶的平均GFA值顯著降低，右上扣帶束的GFA值與血總膽固醇水平呈負(fù)相關(guān)。結(jié)果表明高膽固醇血癥會(huì)影響白質(zhì)纖維的微觀結(jié)構(gòu)完整性，降低突觸可塑性。DSI能夠評(píng)估T2DM患者白質(zhì)纖維束的微觀結(jié)構(gòu)完整性，可以幫助T2DM患者預(yù)測(cè)早期腦白質(zhì)異常。

代謝性疾病可引起腦認(rèn)知功能障礙，研究發(fā)現(xiàn)15%～50%的惡性腫瘤患者在化療后表現(xiàn)出持續(xù)的認(rèn)知障礙[23]。Li等[24]首次運(yùn)用基于GQI重建的多種分析方法評(píng)估化療治療的乳腺癌患者的腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)改變，基于體素分析發(fā)現(xiàn)乳腺癌組的GFA值和NQA值顯著低于正常對(duì)照組，同時(shí)發(fā)現(xiàn)感知認(rèn)知障礙癥狀與左側(cè)放射冠及右側(cè)扣帶回的GFA值和NQA值呈顯著正相關(guān)；基于圖論分析發(fā)現(xiàn)乳腺癌組顯示出明顯更長(zhǎng)的特征路徑長(zhǎng)度，說明化療可以影響腦白質(zhì)的完整性，導(dǎo)致腦網(wǎng)絡(luò)整合能力變差；基于網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)乳腺癌組的一些腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)連接減少，通過運(yùn)用多種分析方法和網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涮匦缘淖兓癁橹委熣T導(dǎo)的神經(jīng)毒性提供了神經(jīng)病理學(xué)的生物標(biāo)志物。

不同的腦功能區(qū)域的損傷表現(xiàn)出相應(yīng)區(qū)域的行為功能異常，DSI不僅可以通過基于纖維束成像、基于網(wǎng)絡(luò)的分析方法，還可以通過基于區(qū)域、基于體素、基于圖論及連接組學(xué)等多種分析方法來反映大腦白質(zhì)纖維及網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的改變，這對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制及行為異常機(jī)制的了解與闡釋上具有重要作用。

不足與展望

DSI作為一種新型的磁共振無(wú)創(chuàng)性檢查手段，是DTI的基礎(chǔ)上進(jìn)一步延伸，能夠更好的反映腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)以及更精確的顯示復(fù)雜大腦白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)，是一種具有較高的敏感性及特異性的影像技術(shù)。DSI最大的不足之處在于掃描時(shí)間較長(zhǎng)、數(shù)據(jù)采樣要求較高，但隨著MR硬件設(shè)施分辨率的增高(如7T)、q空間對(duì)稱性的半球采集[25]、壓縮感知的欠采樣等[26,27]數(shù)據(jù)采集方案的優(yōu)化，以及DSI后處理技術(shù)的不斷完善，使DSI在臨床應(yīng)用上具有潛在的巨大價(jià)值。Yeh等[28]提出了具有高度個(gè)體特異性的“局部連接體指紋(local connectome fingerprinting,LCF)”。LCF能切實(shí)度量個(gè)體間的連接差異，為探索病理、遺傳、社會(huì)或環(huán)境因素對(duì)人類連接體結(jié)構(gòu)的影響打開了一扇新的大門。

DSI勢(shì)必取代DTI成為擴(kuò)散磁共振成像的新主流技術(shù)，未來不僅有望對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷、分類、治療方案的選擇取得重要進(jìn)展，還將對(duì)治療前后療效評(píng)價(jià)及神經(jīng)病理生理機(jī)制等方面的研究發(fā)揮重要作用。