ICU患者萬(wàn)古霉素血藥谷濃度不達(dá)標(biāo)原因探討

張恒金 楊逸塵 高 杏 （通訊作者）

（1徐州市銅山區(qū)中醫(yī)院 江蘇 徐州 221100)

(2徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部 江蘇 徐州 221002）

萬(wàn)古霉素對(duì)革蘭陽(yáng)性菌包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）和腸球菌屬有強(qiáng)大抗菌活性，是ICU常用的抗感染藥物。根據(jù)《萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》[1]，萬(wàn)古霉素谷濃度應(yīng)維持在10mg/L以上，避免病原菌產(chǎn)生耐藥性；對(duì)MRSA引起的重癥感染，谷濃度維持在15-20mg/L，否則易致侵襲性MRSA感染。但在ICU臨床應(yīng)用中，即使參照說(shuō)明書和共識(shí)中推薦劑量給藥，仍存在血藥濃度不達(dá)標(biāo)的現(xiàn)象。為探討導(dǎo)致ICU患者萬(wàn)古霉素谷濃度不達(dá)標(biāo)的相關(guān)因素，本研究針對(duì)2018年1月-2019年1月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院ICU行萬(wàn)古霉素濃度監(jiān)測(cè)的患者進(jìn)行回顧性分析，為合理應(yīng)用萬(wàn)古霉素提供參考。

1.資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年1月-2019年1月萬(wàn)古霉素谷濃度監(jiān)測(cè)范圍在0～20mg/L患者的資料，排除未按照標(biāo)準(zhǔn)采血時(shí)間進(jìn)行抽血送檢以及濃度超出20mg/L的病例。

1.2 藥物與儀器

注射用鹽酸萬(wàn)古霉素（規(guī)格：0.5g，希臘公司）；西門子全自動(dòng)生化儀 Viva-E，萬(wàn)古霉素檢測(cè)試劑盒。

1.3 方法

1.3.1 血藥濃度監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn) 萬(wàn)古霉素谷濃度應(yīng)于患者第4次或第5次給藥前采樣；采用酶放大免疫測(cè)定法。正常萬(wàn)古霉素谷濃度應(yīng)維持在10～20mg/L，即達(dá)標(biāo)組，濃度小于10mg/L即為未達(dá)標(biāo)組。

1.4 病例收集

收集患者一般資料（包括姓名、性別、年齡、身高、體重、診斷、基礎(chǔ)疾病），記錄萬(wàn)古霉素給藥劑量、谷濃度及監(jiān)測(cè)當(dāng)日的血白蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐值等生化指標(biāo)和利尿劑使用等資料。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用（±s）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 血藥濃度監(jiān)測(cè)情況

共收集123例患者，萬(wàn)古霉素血藥谷濃度范圍1.2-19.6(8.91±4.81）mg/L。在有效治療范圍（10-20mg/L）內(nèi)57例，血藥濃度不達(dá)標(biāo)（＜10mg/L）組66例。男90例，女33例，年齡8-90歲，平均（54.19±15.43）歲，中位年齡60歲，60歲以上老人占48.8%。

2.2 用法用量與療程

所收集所有病例均按說(shuō)明書或共識(shí)推薦劑量給藥，日給藥劑量0.5～3mg，給藥頻次每日1～4次，給藥時(shí)間1～20天，平均（6.95±4.00）d。

2.3 單因素分析

經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理，萬(wàn)古霉素血藥谷濃度達(dá)標(biāo)組與未達(dá)標(biāo)組年齡、肌酐清除率、利尿劑使用情況比較后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。未達(dá)標(biāo)組平均年齡（53.61±16.44）歲；達(dá)標(biāo)組平均年齡（59.65±14.72）歲（t=2.133，P＜0.05）。未達(dá)標(biāo)組監(jiān)測(cè)當(dāng)日平均肌酐清除率（118.51±44.21）ml/min；達(dá)標(biāo)組監(jiān)測(cè)當(dāng)日平均肌酐清除率（90.68±43.40）ml/min（t=-3.513，P＜0.001）。未達(dá)標(biāo)組中有20例合并使用利尿劑，46例未合并使用利尿劑；達(dá)標(biāo)組中有29例合并使用利尿劑，28例未合并使用利尿劑（χ2=5.402，P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 萬(wàn)古霉素血藥谷濃度達(dá)標(biāo)與未達(dá)標(biāo)各指標(biāo)的比較（±s）

表1 萬(wàn)古霉素血藥谷濃度達(dá)標(biāo)與未達(dá)標(biāo)各指標(biāo)的比較（±s）

注：與達(dá)標(biāo)組相比，*P＜0.05

未達(dá)標(biāo)組 達(dá)標(biāo)組 [t]χ2 P性別（例，男/女） 52/14 38/19 2.289 0.130年齡（歲） 53.61±16.44 59.65±14.72 2.133 0.035*血白蛋白（g/ml） 31.67±4.12 32.73±5.05 1.285 0.201谷丙轉(zhuǎn)氨酶（U/L） 79.15±95.94 60.69±61.66 1.247 0.215肌酐清除率（ml/min） 118.51±44.21 90.68±43.40 3.513 0.001*體重指數(shù) 24.01±2.93 23.24±3.69 0.693 0.494基礎(chǔ)疾?。ɡ?，有/無(wú)） 27/39 32/25 2.843 0.092利尿劑使用（例，有/無(wú)） 20/46 29/28 5.402 0.020*中重度水腫（例，有/無(wú)） 9/57 13/44 1.751 0.186

2.4 Logistic回歸分析

將達(dá)標(biāo)與未達(dá)標(biāo)組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)：年齡、肌酐清除率、利尿劑使用為自變量，萬(wàn)古霉素谷濃度為因變量進(jìn)行Logistic回歸，回歸方程中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為肌酐清除率，是萬(wàn)古霉素濃度不達(dá)標(biāo)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=0.104,P=0.009）,見(jiàn)表2。

表2 萬(wàn)古霉素谷濃度未達(dá)標(biāo)影響因素Logistic回歸分析

3.討論

近年來(lái)萬(wàn)古霉素對(duì)MRSA的最小抑菌濃度值顯示高漂移現(xiàn)象，并出現(xiàn)了萬(wàn)古霉素耐藥的金黃色葡球菌和糞腸球菌，萬(wàn)古霉素谷濃度保持在10mg/L以上是藥物治療有效且避免耐藥性產(chǎn)生的重要因素。國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南[2]建議萬(wàn)古霉素谷濃度有效范圍取10-20mg/L，但臨床使用中仍存在不達(dá)標(biāo)現(xiàn)象，盧孫[3]對(duì)340例患者萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)情況的評(píng)價(jià)，治療藥物監(jiān)測(cè)在有效范圍內(nèi)的僅45.6%；辛華雯[4]對(duì)103例萬(wàn)古霉素血藥谷濃度在治療窗范圍內(nèi)占32.65%。本研究中53.66%濃度不達(dá)標(biāo)，說(shuō)明萬(wàn)古霉素濃度不達(dá)標(biāo)是臨床常見(jiàn)問(wèn)題，應(yīng)引起重視。

本研究顯示達(dá)標(biāo)與未達(dá)標(biāo)組間肌酐清除率值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在納入所有單因素分析相關(guān)因素的Logistic回歸結(jié)果表明肌酐清除率是萬(wàn)古霉素血藥谷濃度唯一獨(dú)立影響因素，且達(dá)標(biāo)組肌酐清除率水平比未達(dá)標(biāo)組要低，提示高肌酐清除率患者谷濃度不達(dá)標(biāo)可能性更大。萬(wàn)古霉素主要以原型經(jīng)尿排泄，機(jī)體的總清除率與腎功能呈正相關(guān)，萬(wàn)古霉素經(jīng)腎臟清除率約為同步測(cè)得腎肌酐清除率的0.5～0.8倍，所以肌酐清除率越高的患者萬(wàn)古霉素清除速率越高，因此考慮腎功能正?；蚩哼M(jìn)患者萬(wàn)古霉素谷濃度易偏低，而年輕患者、實(shí)際體質(zhì)量大、術(shù)后及燒傷都是高腎清除率的相關(guān)因素[5]，這也符合研究中未達(dá)標(biāo)組平均年齡更小的結(jié)果。本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，利尿劑的使用會(huì)影響萬(wàn)古霉素達(dá)標(biāo)情況，達(dá)標(biāo)組利尿劑的比例要高于未達(dá)標(biāo)組。可能是ICU患者長(zhǎng)期或大量使用利尿劑引起腎損傷，腎小球?yàn)V過(guò)率降低，萬(wàn)古霉素清除速率下降[6]，血藥濃度升高。本研究存在的一些不足：收集資料存在缺失；萬(wàn)古霉素谷濃度影響因素未納入ACAPHEⅡ評(píng)分、心排出量等指標(biāo)，期待以后對(duì)本研究方向有更深入的探討。

臨床藥師應(yīng)根據(jù)患者的實(shí)際情況包括年齡、肌酐清除率、合并用藥等估測(cè)萬(wàn)古霉素藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，計(jì)算給藥劑量；對(duì)危重患者進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，依據(jù)結(jié)果調(diào)整用藥，確保萬(wàn)古霉素在ICU中使用安全。