生血寧片對(duì)非透析慢性腎臟病腎性貧血患者的臨床療效

湯曉靜， 戎 殳， 梅長(zhǎng)林?， 倪兆慧， 蔣更如， 袁偉杰， 汪年松， 郭志勇，馬 駿， 嚴(yán)海東， 張黎明

（1.第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院腎內(nèi)科，上海 200003；2.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科，上海 200080；3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院腎內(nèi)科，上海 200120；4.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院腎內(nèi)科，上海 200092；5.上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院腎內(nèi)科，上海 200233；6.第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院腎內(nèi)科，上海200433；7.同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院腎內(nèi)科，上海 200065；8.同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院腎內(nèi)科，上海 200120；9.上海市閘北區(qū)中心醫(yī)院腎內(nèi)科，上海 200070）

腎性貧血是慢性腎臟病重要并發(fā)癥之一，貧血也是腎功能惡化和心血管事件高發(fā)的重要危險(xiǎn)因素[1-2］，由于患者常合并鐵代謝紊亂，故補(bǔ)充鐵劑是治療腎性貧血的有效方法。研究表明，生血寧片能高效補(bǔ)充生物態(tài)鐵劑，可促進(jìn)體內(nèi)及食物中的游離鐵的吸收，還能刺激骨髓細(xì)胞增殖[3］。本研究考察生血寧片對(duì)非透析3～4期慢性腎臟病腎性貧血患者的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象及一般資料 本研究由第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院、長(zhǎng)海醫(yī)院，上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院、第六人民醫(yī)院，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院、新華醫(yī)院，同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院、東方醫(yī)院，上海市閘北區(qū)中心醫(yī)院協(xié)同完成。選取94例非透析慢性腎臟病腎性貧血患者 [根據(jù)KDIGO指南標(biāo)準(zhǔn)[4］，按照腎小球?yàn)V過率估值 （eGFR） 進(jìn)行分期，eGFR＝186×血肌酐-1.154×年齡-0.203×0.742（女性） ×1.233］，均自愿參加研究，簽署知情同意書。將患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組（53例）和對(duì)照組 （41例），其中完成研究90例（實(shí)驗(yàn)組50例、對(duì)照組40例），退出4例 （實(shí)驗(yàn)組3例、對(duì)照組1例），2組人口學(xué)特征及一般情況 （民族、性別、年齡、體質(zhì)量、身高）、藥物過敏史、治療史、是否有合并疾病均無顯著差異（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 2組一般資料比較 （Tab.1 Comparison of general data between the two groups（s）

表1 2組一般資料比較 （Tab.1 Comparison of general data between the two groups（s）

指標(biāo) 實(shí)驗(yàn)組（n＝53） 對(duì)照組（n＝41）性別（男／女） ／例 28／25 21／20年齡／歲 58.9±14.5 55.1±14.7體質(zhì)量／kg 61.0±9.8 65.1±12.3原發(fā)?。痆例（%）］慢性腎小球腎炎 21（61.8） 13（38.2）糖尿病腎病 11（37.9） 18（62.1）多囊腎病 3（60.0） 2（40.0）其他 18（69.2） 8（30.8）慢性腎臟病分期／[例（%）］3 期 20（76.9） 6（23.1）4 期 33（48.5） 35（51.5）

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 在≤1周的篩選期內(nèi)，60 g／L≤血紅蛋白（Hb）≤100 g／L，并且轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT） ＜20% 或血清鐵蛋白（SF） ≤300 μg／L； 無嚴(yán)重繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（iPTH＞1 000 pg／L）、嚴(yán)重肝病、活動(dòng)性潰瘍病、哮喘、多關(guān)節(jié)病、腫瘤、急慢性失血、活動(dòng)性感染、營(yíng)養(yǎng)不良 （血白蛋白＜30 g／L）， 血小板（PLT）、 白細(xì)胞 （WBC）無減少（PLT＜8.0×1010／L、 WBC＜3.0×109／L）。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 妊娠及哺乳期婦女；體質(zhì)量≤35 kg；C反應(yīng)蛋白＞15 mg／L；1個(gè)月內(nèi)有輸血史；1個(gè)月內(nèi)使用過促紅細(xì)胞生成素 （EPO）；2周內(nèi)補(bǔ)充過鐵劑；1個(gè)月內(nèi)發(fā)生過較嚴(yán)重的細(xì)菌或病毒感染；近3個(gè)月內(nèi)參加過其他臨床藥物實(shí)驗(yàn)；嚴(yán)重心功能不全 （NYHAⅢ級(jí)以上）；嚴(yán)重肝功能異常（谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)正常值2倍以上）；嚴(yán)重精神異常；懷疑純紅再障；對(duì)鐵復(fù)合物過敏；不能遵照醫(yī)囑配合治療。

1.4 退出標(biāo)準(zhǔn) 未按要求完成療程；治療期間發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)；治療期間發(fā)生嚴(yán)重感染、心衰、營(yíng)養(yǎng)不良；治療期間因病情需要輸血；經(jīng)管醫(yī)生認(rèn)為不宜繼續(xù)實(shí)驗(yàn)。停藥指征為SF≥800 ng／mL和／或TSAT≥50%。

1.5 給藥 實(shí)驗(yàn)組給予生血寧片 （武漢聯(lián)合藥業(yè)有限責(zé)任公司，0.25 g／片，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20030088），每天3次，每次1 g；對(duì)照組給予琥珀酸亞鐵片（金陵藥業(yè)股份有限公司南京金陵制藥廠，0.1 g／片，國(guó)藥準(zhǔn)字H10930005），每天3次，每次0.1 g，療程12周。

治療開始時(shí)前4周為糾正期，2組患者均不給予EPO；4周后進(jìn)入 5～12周維持期，若 Hb＜100 g／L則給予EPO治療，皮下或靜脈注射100～150 U／（kg·周）。在研究過程中，每2周檢查Hb水平，若其在100～120 g／L之間則將EPO用量減少至治療劑量的2／3，以維持Hb在適當(dāng)水平。

同時(shí)，在整個(gè)治療期間不與其他鐵劑聯(lián)合使用，并且禁用激素、細(xì)胞毒藥物及其他可能影響鐵代謝的藥物。

1.6 指標(biāo)檢測(cè) 篩選期及治療期每隔2周，檢測(cè)血常規(guī)參數(shù)；篩選期及治療4、12周后，檢測(cè)鐵代謝指標(biāo) [血清鐵 （SI）、SF、TSAT、總鐵結(jié)合力（TIBC）］水平；篩選期及治療12周后，測(cè)定肝腎功能、電解質(zhì)，計(jì)算eGFR。同時(shí)，記錄治療前后及治療過程中EPO用量和不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過SPSS 11.0軟件進(jìn)行處理，統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)， 計(jì)量資料用s） 表示，計(jì)數(shù)資料或等級(jí)資料用頻數(shù)、頻率表示，組間同質(zhì)性比較采用t檢驗(yàn)、卡方檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Hb 表2顯示，治療6、8、10、12周后2組Hb水平均顯著高于篩選期 （P＜0.05），表明2組藥物起效時(shí)間相似；篩選期和不同治療期2組Hb水平無顯著差異 （P＞0.05），表明2組藥物提升Hb水平效果相當(dāng)；治療12周后，實(shí)驗(yàn)組Hb水平上升程度為 （19.6±27.5） g／L，高于對(duì)照組的（15.1±16.7） g／L， 但 2 組無顯著差異 （P＞0.05）。

表2 2組Hb水平比較 Tab.2 Comparison of Hb levels between the two groups

表2 2組Hb水平比較 Tab.2 Comparison of Hb levels between the two groups

注：與同組篩選期比較，?P＜0.05

篩選期 87.9±23.3 89.4±10.5治療0周后 88.4±16.7 89.2±10.0治療2周后 89.5±21.7 90.5±10.1治療4周后 91.2±22.1 94.7±11.0治療6周后 95.1±21.8? 97.3±11.2?治療8周后 102.7±18.6? 98.9±11.1?治療10周后 104.8±17.7? 102.3±11.9?治療12周后 107.5±24.3? 104.5±16.1?

2.2 鐵代謝指標(biāo) 表3顯示，治療12周后，2組SI、SF、TSAT顯著高于篩選期 （P＜0.05），而TIBC無顯著變化 （P＞0.05）；2組間四者無顯著差異 （P＞0.05）。

表3 2組鐵代謝指標(biāo)比較 （Tab.3 Comparison of iron metabolism indices between the two groups

表3 2組鐵代謝指標(biāo)比較 （Tab.3 Comparison of iron metabolism indices between the two groups

注：與同組篩選期比較，?P＜0.05

實(shí)驗(yàn)組（n＝53） 篩選期 10.1±6.4 228.1±201.1 20.5±5.0 39.3±10.6治療 4周后 10.3±5.3 230.8±149.7 24.7±11.8 41.8±9.7治療12周后 11.7±5.4? 236.6±115.3? 23.3±14.5? 38.7±10.8對(duì)照組（n＝41） 篩選期 7.6±3.6 158.3±78.2 15.5±6.8 47.2±9.9治療 4周后 8.9±4.7 191.9±101.0 18.4±6.8 48.1±15.5治療12周后 11.3±5.0? 201.6±94.3? 20.5±4.4? 43.7±10.4

2.3 EPO用量 表4顯示，治療4周后，2組各有24例患者需要應(yīng)用EPO治療，其用量無顯著差異 （P＞0.05）；治療12周后2組分別還有17、20例患者需要繼續(xù)應(yīng)用EPO治療；治療8、12周后，實(shí)驗(yàn)組EPO用量顯著低于對(duì)照組 （P＜0.05）。

表4 2組EPO用量比較 （Tab.4 Comparison of EPO consumption between the two group

表4 2組EPO用量比較 （Tab.4 Comparison of EPO consumption between the two group

注：與對(duì)照組同一時(shí)間比較，?P＜0.05

治療4周后 24 9 833.3±1 403.9 24 9 625.0±875.4治療6周后 23 9 608.7±891.3 21 9 571.4±925.8治療8周后 21 9 142.9±1 651.8? 24 9 625.0±875.4治療10周后 19 8 789.5±1 931.6 22 8 909.1±1 823.4治療12周后 17 7 411.76±2 959.3? 20 8 600.0±2 233.7

2.4 安全性指標(biāo) 表5顯示，篩選期及治療12周 后2組血壓及血生化檢查無顯著差異 （P＞0.05）。

表5 2組安全性指標(biāo)比較 1 mmHg＝0.133 kPa）Tab.5 Comparison of the safety markers between the two groups（s， 1 mmHg＝0.133 kPa）

表5 2組安全性指標(biāo)比較 1 mmHg＝0.133 kPa）Tab.5 Comparison of the safety markers between the two groups（s， 1 mmHg＝0.133 kPa）

收縮壓／mmHg 137.5±17.9 132.1±9.3 140.7±16.3 132.3±7.6舒張壓／mmHg 81.1±10.4 79.9±7.2 82.4±8.9 79.9±5.1 WBC（×109／L） 6.41±2.5 6.58±1.3 6.68±2.1 6.61±1.5 PLT（×109／L） 197.4±78.8 198.0±52.9 191.5±56.5 205.3±53.1總膽紅素／（μmol·L-1） 9.24±4.1 9.10±3.5 7.96±4.1 8.28±3.9血白蛋白／（g·L-1） 35.4±5.6 38.1±4.6 34.7±6.0 36.7±5.3谷丙轉(zhuǎn)氨酶／（U·L-1） 17.5±9.7 17.1±10.1 16.4±13.3 15.3±10.5血尿素氮／（mmol·L-1） 15.7±7.1 14.9±5.3 14.7±5.4 15.2±4.8血肌酐／（μmol·L-1） 284.3±156.0 264.9±129.6 281.6±108.1 285.1±106.1血鉀／（mmol·L-1） 5.1±0.8 5.3±0.3 4.3±0.7 4.4±0.9血鈉／（mmol·L-1） 139.8±3.8 140.4±4.0 141.4±3.8 141.5±4.5 GFR／[mL·（min·1.73 m2）-1］ 25.3±14.8 27.5±14.0 23.6±14.2 24.8±14.7

2.5 不良反應(yīng) 實(shí)驗(yàn)組有2例與研究藥物無關(guān)的不良反應(yīng)，發(fā)生率3.77%，分別為發(fā)熱和上呼吸道感染；對(duì)照組有1例，發(fā)生率2.44%，為腎功能減退，發(fā)生率組間比較無顯著差異 （P＞0.05）。同時(shí)，2組均未發(fā)生與研究藥物有關(guān)的不良反應(yīng)。

3 討論

慢性腎臟病腎性貧血患者長(zhǎng)期存在一定程度的鐵缺乏，在早期患者中有17%存在絕對(duì)性鐵缺乏，12%存在功能性鐵缺乏[5］，這也是EPO治療效果不佳的最常見原因[6］。有效的鐵劑補(bǔ)充可改善貧血，減少EPO用量，腎性貧血患者若要達(dá)到目標(biāo)的Hb水平，常需要比正常時(shí)更多的鐵儲(chǔ)備，在非透析慢性腎臟病患者中，若 TSAT≤30%、SF≤500 ng／mL則應(yīng)給予補(bǔ)鐵治療[7］。 用于糾正鐵缺乏的有口服鐵劑與靜脈注射鐵劑，其中口服鐵劑由于大多數(shù)慢性腎臟病患者胃腸道對(duì)鐵劑的吸收功能差，并且其吸收往往與體內(nèi)鐵狀態(tài)呈負(fù)相關(guān)，導(dǎo)致療效不佳，而且常存在胃腸道不良反應(yīng)，影響腸道微生態(tài)，從而限制了臨床應(yīng)用[8］；靜脈注射鐵劑療效優(yōu)于口服鐵劑，但應(yīng)充分評(píng)估其安全性和可能的不良反應(yīng)[9］，除了過敏反應(yīng)外，靜脈用藥可能會(huì)增加炎癥狀態(tài)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，而且兩者與心管疾病的高發(fā)病率和病死率密切相關(guān)[10-11］。

生血寧片主要成分為蠶砂提取物，既能高效補(bǔ)充生物態(tài)鐵劑，又可促進(jìn)體內(nèi)及食物中的游離鐵吸收，并且沒有傳統(tǒng)口服鐵劑腹脹、影響食欲等不良反應(yīng)[12］，有著獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，更為重要的是，它還有刺激骨髓細(xì)胞增殖、改善慢性腎臟病患者微炎癥狀態(tài)的作用[13］。近年來，許多單中心臨床研究已證實(shí)口服生血寧片與口服鐵劑或靜脈注射鐵劑在治療維持血透和腹透患者腎性貧血上的療效相當(dāng)，并且鐵代謝指標(biāo)更優(yōu)，同時(shí)也未增加患者體內(nèi)微炎癥狀態(tài)[14-16］；薈萃分析也發(fā)現(xiàn)，生血寧片不僅可有效升高腎性貧血患者Hb、SF、TSAT水平，同時(shí)不良反應(yīng)更少[17］，但既往研究均為小樣本單中心研究，而且大多在維持透析患者中進(jìn)行，而本研究首次在非透析慢性腎臟病患者中進(jìn)行多中心、前瞻性隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)。

生血寧片中所含的鐵葉綠素鈉是二價(jià)有機(jī)鐵，與人體血卟啉結(jié)構(gòu)極其相似，因此其生物利用度高于其他口服無機(jī)鹽鐵劑。另外，生血寧片、琥珀酸亞鐵片含鐵量分別為1.2、30 mg／片，但前者吸收率為25%～30%，顯著高于后者的2%～8%[11］。本研究發(fā)現(xiàn)，生血寧片可穩(wěn)定增加慢性腎臟病腎性貧血患者SI、SF、TSAT等鐵代謝指標(biāo)，其改善鐵代謝的作用與琥珀酸亞鐵片相當(dāng)；在糾正貧血方面，在未給予EPO治療的情況下，生血寧片組患者的Hb水平較穩(wěn)定，其作用與琥珀酸亞鐵片組相當(dāng)；在4～12周治療期，添加EPO時(shí)2組Hb水平均逐步上升，治療結(jié)束時(shí)2組Hb水平無顯著差異，表明生血寧片糾正貧血的治療效果也與琥珀酸亞鐵相當(dāng)。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，生血寧片與EPO有著類似的作用[13］，可明顯促進(jìn)正常小鼠骨髓紅系組細(xì)胞和粒系組細(xì)胞增殖，提高外周血網(wǎng)織紅細(xì)胞的比例，提示生血寧片可增加與EPO的協(xié)同作用，減少EPO用量；臨床研究顯示，生血寧片可抑制維持血透患者微炎癥反應(yīng)，降低鐵調(diào)素水平，有效改善EPO抵抗[18］。本研究發(fā)現(xiàn)，治療8、12周后實(shí)驗(yàn)組EPO用量顯著低于對(duì)照組，與前期報(bào)道一致，提示與琥珀酸亞鐵片比較，生血寧片能改善EPO抵抗，減少EPO用量，從而更有效地糾正貧血。另外，2組患者均未發(fā)生與研究藥物有關(guān)的不良反應(yīng)，提示生血寧片有較高的安全性。

綜上所述，生血寧片可維持慢性腎臟病腎性貧血患者鐵代謝指標(biāo)，其補(bǔ)鐵及升高Hb水平作用與琥珀酸亞鐵片相當(dāng)，并能減少EPO用量，安全性良好。