DCE-MRI在頸動脈粥樣硬化中的應(yīng)用進(jìn)展

彭雯佳 綜述 陸建平，陳錄廣 審校

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是危害人類健康的常見病，可引發(fā)一系列致命性或致殘性的急性心腦血管事件[1]。近年來，越來越多的研究證明缺血事件并不一定直接與血管狹窄程度相關(guān)，而是與斑塊的成分、尤其是斑塊的炎癥程度有關(guān)[2]。AS炎癥的組織學(xué)標(biāo)志之一是新生血管形成。動態(tài)對比增強(qiáng)MRI(dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI)可量化評估微血管灌注和新生血管生成等，常用于腫瘤的評估和隨訪[3-4]，近年來也逐漸應(yīng)用于AS的研究。筆者就AS斑塊強(qiáng)化的病理基礎(chǔ)、DCE-MRI的原理及其在活體頸動脈斑塊中的應(yīng)用與研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

斑塊與新生血管

炎癥細(xì)胞浸潤和斑塊內(nèi)新生血管形成是AS斑塊具有活動性炎癥特征的組織學(xué)標(biāo)志?；卺弻Ρ葎┑腁S管壁成像研究發(fā)現(xiàn)，顯著強(qiáng)化的斑塊提示斑塊內(nèi)富含新生血管以及血管內(nèi)皮滲透性增大，能夠反映斑塊的炎癥程度[5]。

1.管壁血管滋養(yǎng)管及新生血管與斑塊的發(fā)生

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為AS始于動脈內(nèi)膜損傷、逐步向外膜側(cè)發(fā)展，然而，近期研究表明血管外膜在AS的發(fā)生中也起著重要作用[6]。血管外膜的血管滋養(yǎng)管(vasa vasorum，VV)及其發(fā)出的斑塊內(nèi)新生血管是細(xì)胞性、非細(xì)胞性促炎性細(xì)胞因子及早期動脈粥樣硬化物質(zhì)進(jìn)入血管壁的重要通道。由于新生血管發(fā)育不全，血液內(nèi)成分可穿過新生血管壁進(jìn)入斑塊的細(xì)胞間隙內(nèi)[7]，觸發(fā)早期斑塊的炎癥級聯(lián)反應(yīng)；反之，炎癥過程也促進(jìn)了斑塊內(nèi)新生血管和VV的增殖。新生血管形成也是內(nèi)膜層和中膜層對缺氧的代償反應(yīng)[8]，由于老齡、高血壓或其他高危因素導(dǎo)致血管壁增厚所致的低氧條件可觸發(fā)微血管生長，管壁微血管與VV的增生可能導(dǎo)致或進(jìn)一步促進(jìn)AS斑塊的形成[2]。

2.斑塊內(nèi)新生血管與斑塊的發(fā)展及失穩(wěn)

除了與斑塊發(fā)生有關(guān)，VV和斑塊內(nèi)新生血管可能在斑塊進(jìn)展及失穩(wěn)中也發(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，斑塊內(nèi)發(fā)育不良的新生血管極易破裂，是斑塊內(nèi)出血(intraplaque hemorrhage，IPH)的重要因素。IPH與斑塊進(jìn)展、脂質(zhì)壞死核心的形成及斑塊不穩(wěn)定相關(guān)；此外，新生血管可促進(jìn)炎性細(xì)胞的浸潤，后者可釋放一系列的蛋白水解酶，導(dǎo)致纖維帽變薄、誘導(dǎo)新生血管內(nèi)皮細(xì)胞死亡，破壞局部微血管[9]，從而引起IPH。病理研究發(fā)現(xiàn)斑塊內(nèi)紅細(xì)胞溢出與斑塊新生血管的高密度分布有關(guān)，且未發(fā)現(xiàn)纖維帽裂隙，也支持IPH是紅細(xì)胞從新生血管內(nèi)漏出的觀點(diǎn)[10]。易損斑塊內(nèi)部斑塊內(nèi)新生血管體積的增加反映了外膜中血管滋養(yǎng)管增殖的結(jié)果，也反映了斑塊的活性[11]。因此目前的觀點(diǎn)認(rèn)為，高危/易損斑塊的病理特征不僅包括大的脂質(zhì)核心、薄的纖維帽和斑塊內(nèi)活動性炎癥細(xì)胞浸潤，還包括斑塊內(nèi)新生血管形成[2]。

DCE-MRI原理

DCE-MRI主要通過連續(xù)、快速的成像序列，采集靜脈注入低分子對比劑前后多個時期組織強(qiáng)化的一系列連續(xù)動態(tài)增強(qiáng)過程的圖像，獲得目標(biāo)組織的時間-信號強(qiáng)度曲線，并轉(zhuǎn)化為時間-對比劑濃度曲線，再通過相應(yīng)計算機(jī)軟件處理、分析所獲得的曲線信息，可用非模型法獲得半定量參數(shù)，也可利用模型法(藥代動力學(xué)模型)獲得能夠反映組織微循環(huán)功能的各種定量參數(shù)。通常使用以釓噴酸葡胺(Gd-DTPA)為代表的釓劑，此類對比劑具有擴(kuò)散性(可通過微血管)和疏油性(保持于細(xì)胞外)的特點(diǎn)。

1.非模型法

一些經(jīng)驗性的半定量強(qiáng)化參數(shù)，如強(qiáng)化率、達(dá)峰時間、強(qiáng)化峰值、曲線下面積、流入和流出斜率等，可在一定程度上反映興趣區(qū)(region of interest,ROI)中對比劑的攝取和新生血管系統(tǒng)的特征。優(yōu)點(diǎn)是相關(guān)參數(shù)容易計算，且在數(shù)據(jù)采集方面不需要嚴(yán)格的要求。缺點(diǎn)是這些半定量參數(shù)容易受到成像參數(shù)的影響，它們與真實生理機(jī)能(如血流和血管表面通透性)的關(guān)系并不明顯，各個研究中心所得的半定量數(shù)據(jù)也不能直接用于橫向比較[2,12]。

2.模型法

是基于示蹤劑(對比劑)在組織中分布的藥代動力學(xué)模型方法，即利用房室模型假設(shè)組織中存在三個空間：血漿(血管內(nèi))室、血管外細(xì)胞外間隙(extravascular extracellular space,EES)以及血管外細(xì)胞內(nèi)室；若 p、 e和 i分別依次代表這三個空間的容積分?jǐn)?shù)，則：Vp+Ve+Vi=1。

因為Gd-DTPA可通過血管內(nèi)皮進(jìn)入EES，但不能穿過細(xì)胞膜，所以采集到的信號強(qiáng)度動態(tài)變化過程主要是對比劑從血管向EES滲透的過程，此動態(tài)變化通常被建模為一個開放的兩室模型，即包含血漿(血管內(nèi))室和EES兩個空間，上述三室模型基本不用。

模型法有三個主要參數(shù)[12]：①體積轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)(Ktrans)，單位min-1，代表從血漿至EES的體積轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)；②血管外細(xì)胞外容積分?jǐn)?shù)(Ve)，無單位；③反流速率常數(shù)或稱反向轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)(Kep)，單位min-1，定義為從EES返回至血漿的速率常數(shù)。三者之間的關(guān)系為： Kep=Ktrans/Ve。且0

目前，求解上述方程可選用以下四個模型[2, 13-15]：

①Tofts模型。由Tofts和Kermode等提出，通過血漿(Cp)和組織(Ct)的信號變化來計算Ktrans和Kep，忽略了血管對信號的貢獻(xiàn)(Vp= 0)：

②擴(kuò)展Tofts模型。為了克服Tofts模型不適用于高度血管化組織的缺陷，擴(kuò)展Tofts模型考慮了ROI組織內(nèi)血管對信號的貢獻(xiàn)：

③Patlak模型。當(dāng)對比劑從組織到血漿的反流(Kep)可被忽略時，上述擴(kuò)展Tofts模型就被簡化為：

④擴(kuò)展圖形化模型(extended graphical model)。該模型由擴(kuò)展Tofts模型經(jīng)過數(shù)學(xué)擴(kuò)展推演而來，是擴(kuò)展Tofts模型和Patlak模型之間的中間模型[16]：

此外，模型法計算的重要依據(jù)是動脈輸入函數(shù)(artery input function，AIF)，也稱之為血管輸入函數(shù)(vascular input function，VIF)[13]。AIF描述了ROI動脈內(nèi)的對比劑濃度如何隨時間而變化。獲得AIF的方法有：①金標(biāo)準(zhǔn)法[17]：動脈內(nèi)插入導(dǎo)管直接測量血漿內(nèi)對比劑濃度的變化。該方法不僅有創(chuàng)，而且不適用于缺乏大血管的組織，可行性不佳。②基于人群的AIF法[18]：首先測量一部分對象的AIF，然后將其平均值直接用于后續(xù)大樣本量的研究。其缺點(diǎn)是忽略了AIF的個體化差異。③基于對象的AIF法[12,19]：測量每個對象的動脈管腔內(nèi)的信號強(qiáng)度變化來計算個體化的AIF。該方法無創(chuàng)并且考慮了個體差異，但不適用于ROI內(nèi)缺乏大血管的組織，且準(zhǔn)確性易受圖像偽影的干擾。④參考區(qū)法[20-21]：選取經(jīng)過充分研究且健康的組織(如肌肉)作為“參考區(qū)”，測量其信號強(qiáng)度的變化，以校正ROI內(nèi)對比劑濃度的變化，簡而言之就是用健康組織內(nèi)信號強(qiáng)度的變化來反推AIF。該方法僅用于不需要考慮Vp的簡化的DCE模型。

頸動脈DCE-MRI的檢查方案

1.MRI掃描

隨著MRI軟件和硬件技術(shù)的進(jìn)步，DCE-MRI技術(shù)也應(yīng)用到頸動脈AS的研究中。場強(qiáng)從1.5T發(fā)展至3.0T，成像從2D逐漸趨向于3D，均采用頸動脈專用的表面線圈。目前成像序列主要是基于亮血2D spoiled GRE T1WI，多以頸動脈分叉為定位中心包含病變?nèi)?，橫軸面掃描5～7層，層厚2～3 mm，層間距0～1 mm或?qū)娱g重疊1.5 mm，視野約(140～160)×(112～120) mm2，矩陣約256×(144～192)，時間分辨率約15～18 s，連續(xù)掃描10～12期相[22-25]，掃描時間在5分鐘以內(nèi)。此外，頸動脈3D的DCE-MRI仍處于探索階段，總體方向是采用較高的空間分辨率和較高的時間分辨率的脈沖序列行多期相動態(tài)增強(qiáng)掃描。有研究[13,26]應(yīng)用舒張末期心電門控3D快速場回波(turbo field echo，TFE)T1WI橫軸面掃描，時間分辨率較長(20～25 s)。近期Yuan等[27]采用冠狀面3D時間分辨動態(tài)增強(qiáng)成像(time-resolved imaging of contrast kinetics，TRICKS)用于頸動脈DCE-MRI研究，成像空間分辨率和時間分辨率均有所提升，分別為0.6 mm× 0.6 mm× 1.4 mm和10.6 s。

2.對比劑用法

Gd-DTPA的注射劑量多數(shù)為0.1 mmol/kg，少數(shù)研究[28]采用0.05 mmol/kg。注射流率為0.5～3.0 mL/s，多數(shù)采用2 mL/s。并以相同流率注入約20 mL生理鹽水沖管。

3.后處理分析

對于頸部血管成像而言，ROI內(nèi)的頸血管腔內(nèi)信號變化能提供計算AIF的信息，因此頸動脈DCE-MRI絕大多數(shù)采用基于對象的AIF法。選擇何種動力學(xué)模型也有相關(guān)比較研究：Chen等[16]發(fā)現(xiàn)擴(kuò)展圖形化模型比Tofts模型的噪聲敏感度更低，且Ktrans和Vp的準(zhǔn)確性更高，擴(kuò)展圖形化模型比Patlak模型計算的Ktrans偏差率更低。然而，Gaens等[13]以相對擬合誤差和不確定性作為標(biāo)準(zhǔn)更全面地比較了目前常用的四種模型，認(rèn)為Patlak模型最適合應(yīng)用于頸動脈斑塊的DCE-MRI數(shù)據(jù)分析。上述研究結(jié)論的差異可能是由于不同的實驗方案和評價標(biāo)準(zhǔn)所致。目前大多數(shù)有關(guān)頸動脈的研究均選擇Patlak模型。

4.黑血DCE-MRI的探索

目前常用的2D亮血序列雖然可滿足后續(xù)模型法定量計算的要求，但其空間分辨力仍有待于提高，尤其對于微小的斑塊(AS早期病變)難以與鄰近高亮的管腔信號區(qū)分；傳統(tǒng)的黑血序列空間分辨力相對較高，但因其抑制了管腔內(nèi)的血液信號從而不能直接獲取AIF，有動物實驗采用參考區(qū)法計算[29]。近期Wu等[30]提出了一種新的DCE-MRI技術(shù)，該技術(shù)能夠間隔采集高空間分辨力的黑血圖像和高時間分辨力的亮血圖像，黑血圖像用于評估管壁形態(tài)，亮血圖像用于計算AIF。

DCE-MRI在頸動脈粥樣硬化中的驗證

1.DCE-MRI的病理組織學(xué)驗證

通過與頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)(carotid endarterectomy，CEA)術(shù)后的斑塊標(biāo)本的病理組織學(xué)進(jìn)行對照研究，已證實DCE-MRI技術(shù)可以定量評價頸動脈斑塊內(nèi)新生血管程度。2003年Kerwin等[25]報道了對進(jìn)展期頸動脈斑塊的DCE-MRI研究，發(fā)現(xiàn)Vp和血管面積分?jǐn)?shù)高度相關(guān)(r=0.80，P<0.001)。之后Kerwin等[31]又發(fā)現(xiàn)Ktrans分別與巨噬細(xì)胞(r=0.75，P<0.001)、新生血管(r=0.71，P<0.001)以及疏松基質(zhì)(r=0.50，P=0.01)相關(guān)，Vp亦分別與巨噬細(xì)胞(r=0.54，P=0.004)、新生血管(r=0.68，P<0.001)以及疏松基質(zhì)(r=0.42，P=0.03)相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)Ktrans與高密度脂蛋白水平的減少相關(guān)(r=-0.66，P<0.001)，且吸煙者的Ktrans明顯高于非吸煙者(0.134min-1vs 0.074min-1，P=0.01)。2008年Kerwin等[24]比較進(jìn)展期斑塊和中等程度病變發(fā)現(xiàn)前者的Ktrans顯著高于后者[(0.155±0.045)min-1vs (0.122±0.029)min-1，P<0.01]，進(jìn)展期斑塊的外膜Ktrans與新生血管系統(tǒng)的數(shù)量顯著相關(guān)(r=0.41，P=0.04)、也與巨噬細(xì)胞數(shù)量顯著相關(guān)(r=0.49，P=0.01)，中等程度病變的外膜Ktrans值的增加與C反應(yīng)蛋白水平顯著相關(guān)(r=0.57，P=0.01)，且吸煙者的Ktrans值明顯高于非吸煙者(P=0.02)，提示外膜的Ktrans值可能作為動脈粥樣硬化的危險因素。

2.DCE-MRI的重復(fù)性

相較于半定量的非模型法，模型法所得的定量參數(shù)更適合于研究的交流和比較，但是需要注意不同研究中心、不同成像方案、不同動力學(xué)模型對結(jié)果的影響。已有學(xué)者對頸動脈斑塊DCE-MRI的重復(fù)性做了比較研究。Gaens等[13]在比較四個動力學(xué)模型的同時也對16個患者行兩次DCE-MRI以驗證其重復(fù)性，發(fā)現(xiàn)無論選用何種模型，Ktrans的重復(fù)性最好，就頸動脈斑塊而言重復(fù)性最佳的動力學(xué)模型是Patlak模型。Chen等[32]對頸動脈斑塊的DCE-MRI可重復(fù)性開展了一項多中心研究：利用Patlak模型計算Ktrans和Vp，發(fā)現(xiàn)Ktrans的重復(fù)性較好(ICC 0.65，CV 25%)，Vp的重復(fù)性較差(ICC 0.28，CV 62%)；當(dāng)斑塊較大(測量面積超過25mm2)時，Vp的重復(fù)性可明顯提高(ICC升至0.73，CV降至28%)?？梢婎i動脈斑塊的DCE-MRI在多中心中等樣本量的研究中具有可行性，尤其在評價中等程度及以上病變時。然而，今后的DCE-MRI研究需要加強(qiáng)操作者的訓(xùn)練、優(yōu)化成像方案和嚴(yán)格的質(zhì)量控制。

DCE-MRI對頸部AS血管的評價

1.DCE與斑塊形態(tài)

Yuan等[27]利用高時間高空間分辨率的TRICKS技術(shù)發(fā)現(xiàn)頸動脈斑塊表面形態(tài)和新生血管之間具有顯著相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)潰瘍/不規(guī)則斑塊的血管外膜的Ktrans明顯高于表面光整斑塊外膜的Ktrans[(0.079±0.018)min-1vs (0.064±0.011)min-1，P=0.02]，潰瘍/不規(guī)則斑塊內(nèi)的Ktrans也明顯高于后者[(0.065±0.013)min-1vs (0.055±0.010)min-1，P=0.03)；血管外膜的Ktrans和Vp均與狹窄率呈正相關(guān)(相關(guān)系數(shù)分別為r=0.44，Vp=0.02；r=0.55，P=0.01)。另外，Skeoch等[28]利用DCE-MRI和FDG-PET技術(shù)發(fā)現(xiàn)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的頸動脈AS的發(fā)生率較高，且斑塊形態(tài)具有較高的風(fēng)險；實驗組斑塊均有不同程度強(qiáng)化，但其DCE參數(shù)無顯著性差異；實驗組斑塊的鈣化發(fā)生率較高、且斑塊鈣化和Ktrans有負(fù)相關(guān)的趨勢，但無統(tǒng)計學(xué)意義(r=-0.448，P=0.093)。

2.DCE與缺血事件

近來，Wang等[22]探索了頸部AS病變外膜的Ktrans值與心腦血管事件之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)具有心腦血管事件的患者其外膜Ktrans值顯著高于無心腦血管事件患者[(0.056±0.024)min-1vs (0.034±0.008)min-1，P<0.001]，頸動脈外膜Ktrans與發(fā)生臨床事件的時間呈負(fù)相關(guān)(r=-0.40，P=0.003)，提示急性AS血栓形成的全身性因子可能影響著動脈外膜血管VV的功能狀態(tài)。最近，Hoof等[26]利用DCE-MRI探索了癥狀性輕中度頸動脈狹窄者的頸部斑塊微血管系統(tǒng)和近期腦血管事件的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)外膜Ktrans的第75百分位數(shù)與近期缺血性卒中顯著相關(guān)(OR 1.97，95% CI 1.18～3.29)，而臨床危險因素與腦血管事件均無明顯相關(guān)性，提示與TIA患者相比，卒中患者的斑塊微血管系統(tǒng)可能更易發(fā)生滲漏。未來需要前瞻性的縱向研究進(jìn)一步論證斑塊的Ktrans和/或其他特征可否作為預(yù)測腦血管事件(類型)的影像學(xué)標(biāo)志。

3.DCE-MRI對藥物治療的隨訪

Dong等[23]運(yùn)用DCE-MRI監(jiān)測短期強(qiáng)化降血脂治療的頸動脈管壁的微血管特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療1年后AS管壁的Ktrans顯著降低[從(0.085±0.037)min-1降至(0.067±0.028)min-1，P=0.02]，但Ktrans的降低與脂質(zhì)壞死核心大小的減少或高敏C反應(yīng)蛋白水平的減少均無顯著相關(guān)性。該研究認(rèn)為DCE-MRI可能會成為一種監(jiān)測和評價AS療效的影像學(xué)方法，可無創(chuàng)性檢測AS管壁VV對治療的反應(yīng)。

展望

動脈斑塊DCE-MRI的技術(shù)核心是進(jìn)一步提高空間分辨率和時間分辨率，理論上兩者越高越好，高空間分辨率可清晰顯示微小的斑塊，高時間分辨率可增加后處理結(jié)果的準(zhǔn)確性，但實際上以現(xiàn)有的技術(shù)條件空間分辨率的提高將會犧牲一定的時間分辨率，反之亦然，故成像原則是在確保足夠的空間分辨率的前提下盡量提高時間分辨率。不同的時間分辨率對動脈斑塊成像結(jié)果和后處理模型及方法的影響有待于進(jìn)一步研究。另外，限制DCE-MRI廣泛應(yīng)用的重要原因是其非標(biāo)準(zhǔn)化的檢查和復(fù)雜的后處理方法，掃描序列、對比劑用法以及后處理方法(ROI范圍、模型選擇及計算參數(shù)等)均會影響定量結(jié)果。最近，有關(guān)腫瘤的DCE-MRI后處理軟件已經(jīng)面世[33]，可簡化繁瑣的后處理步驟。期待未來針對頸動脈斑塊的DCE標(biāo)準(zhǔn)化檢查方案和便捷高效的分析軟件出現(xiàn)，并可推廣應(yīng)用于其他部位(如顱內(nèi)動脈等)。

綜上所述，DCE-MRI對AS斑塊炎癥的評估尚處于研究階段，目前已經(jīng)證明該技術(shù)能夠無創(chuàng)地定量檢測頸動脈斑塊內(nèi)新生血管程度及功能特征。相信隨著DCE-MRI技術(shù)的發(fā)展、后處理方法的改進(jìn)以及更多應(yīng)用研究的驗證，DCE-MRI可逐漸在臨床診療中發(fā)揮更大的價值，實現(xiàn)對AS斑塊治療前的風(fēng)險評估和治療后的療效隨訪。