γδ T淋巴細胞在呼吸疾病中的研究新進展▲

陳曉菊 覃秀玉 謝桂容 班承杰 李超乾

(1 廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院綜合內科，南寧市 530021，電子郵箱：chenxiaoju984@163.com；2 廣西醫(yī)科大學臨床醫(yī)學院，南寧市 530021；3 廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院呼吸內科，南寧市 530021)

【提要】 γδ T淋巴細胞是T淋巴細胞的一種亞型，占T淋巴細胞的1%～10%，相比于αβ T淋巴細胞和B細胞，其具有更獨特的抗原受體，是一種主要組織相容性復合體非限制性的淋巴細胞，被認為是適應性免疫和先天性免疫的橋梁。研究顯示，γδ T淋巴細胞參與機體感染、癌癥和其他相關疾病的免疫機制。本文就γδ T淋巴細胞在呼吸疾病中的研究進展進行綜述。

T淋巴細胞是適應性免疫系統(tǒng)的關鍵組成部分，對防御外來生物和調節(jié)自身免疫失調至關重要。γδ T淋巴細胞約占人體外周血T淋巴細胞的1%～10%[1]。相比于αβ T淋巴細胞和B細胞，γδ T淋巴細胞不表達CD4、CD8分子，具有更獨特的抗原受體，是一種主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex，MHC)非限制性淋巴細胞，其被認為是適應性免疫和先天性免疫的橋梁，在機體抗感染、抗腫瘤和自身免疫疾病等調節(jié)過程中起重要作用[2-3]。γδ T淋巴細胞分為多種亞型，在不同疾病中起特異免疫反應的亞型不同。有研究顯示，γδ T淋巴細胞與感染、癌癥及其他相關疾病的免疫機制有關[2-4]。本文對γδ T淋巴細胞在呼吸疾病中的研究進展進行綜述。

1 γδ T淋巴細胞與支氣管哮喘

大多數(shù)兒童哮喘始于嬰兒期，40%至75%哮喘兒童的哮喘癥狀將在青春期或成年期完全消退[5]。而早期下呼吸道合胞病毒感染是兒童發(fā)生過敏的危險因素[6]。Aoyagi等[7]報道，與同年齡段的健康嬰兒相比，受呼吸道合胞病毒感染引起細支氣管炎的嬰兒，其外周血中γδ T淋巴細胞的γ干擾素水平降低，患兒康復后γδ T淋巴細胞比例正常，γ干擾素也恢復至正常水平，提示γδ T淋巴細胞比例減少引起的γ干擾素水平降低參與哮喘的發(fā)生發(fā)展過程。還有研究顯示，γδ T淋巴細胞在調節(jié)IgE反應中起著關鍵作用[8]，γδ T淋巴細胞還可影響變應原驅動的氣道高反應性，并具有抗病毒活性，如Glanville等[9]發(fā)現(xiàn)，與健康對照小鼠相比，人鼻病毒誘導的哮喘急性發(fā)作模型小鼠氣道的γδ T淋巴細胞數(shù)量增加，且γδ T淋巴細胞數(shù)量與氣道阻塞和氣道高反應程度加重相關，其還與支氣管肺泡灌洗(bronchoalveolar lavage，BAL)的病毒載量及嗜酸性粒細胞、淋巴細胞水平呈正相關，提示γδ T淋巴細胞是人鼻病毒誘導哮喘急性發(fā)作的負調節(jié)因子。

本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，γδ T淋巴細胞亞群存在輔助性T淋巴細胞(helper T cell，Th)1/Th2免疫調節(jié)模式，在調節(jié)氣道反應性方面，不同γδ T淋巴細胞亞群的調節(jié)模式不同,其中，促進氣道嗜酸性粒細胞炎癥和提高氣道高反應性的是Vγ1γδ T淋巴細胞,降低氣道高反應性的則是Vγ4γδ T淋巴細胞[10-11]。本課題組研究結果還顯示，吸入草分枝桿菌可以調節(jié)哮喘小鼠γδ T淋巴細胞亞群的比例及其功能，降低氣道炎癥反應[12]。Murdoch等[13]的研究還顯示γδ T淋巴細胞可能有助于預防和治療氣道重塑。以上研究結果提示γδ T淋巴細胞通過細胞因子調節(jié)氣道炎癥和氣道反應性，從而影響支氣管哮喘發(fā)作。

2 γδ T淋巴細胞與肺結核

結核病是世界性流行性傳染病之一[14]。1989年有學者首次報道γδ T淋巴細胞在結核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis，Mtb)免疫應答中的保護性作用，γδ T淋巴細胞被認為在抗分枝桿菌免疫中起關鍵作用[15-16]。越來越多的研究表明，Mtb感染后，受到Mtb抗原刺激的γδ T淋巴細胞迅速發(fā)生活化，發(fā)揮保護性免疫的作用[17-19]。

γ干擾素在體內外實驗中均具有抵御Mtb感染的作用，但其相關機制尚未明確。Braverman等[20]的體內外研究發(fā)現(xiàn)，轉錄因子低氧誘導因子1α(hypoxia inducible factor 1α，HIF-1α)是γ干擾素抵御Mtb感染的重要介質。Knight等[21]發(fā)現(xiàn)Mtb感染的巨噬細胞，其脂滴的形成需要γ干擾素/HIF-1α信號的介導作用，在該信號通路的作用下，巨噬細胞的脂質可以重新分布到脂滴中，γ干擾素介導的脂滴形成可以誘導宿主產生保護性類花生酸，包括前列腺素E2和脂氧素B4，從而保護宿主免受Mtb的侵害。

Spencer等[22]發(fā)現(xiàn)機體感染牛分枝桿菌卡介苗后可以激發(fā)γδ T淋巴細胞產生保護性細胞亞群,即磷酸抗原反應性Vγ9Vδ2 T淋巴細胞，且Vγ9Vδ2 T淋巴細胞可以產生與αβ T淋巴細胞相似的特異性病原體。Chen等[23]發(fā)現(xiàn)異戊烯焦磷酸可結合Ig超家族蛋白(butyrophilin 3A1，BTN3A1)，經異戊烯焦磷酸修飾的BTN3A1可激活γδ T淋巴細胞的主要亞群細胞，如Vγ2Vδ2 T淋巴細胞，Mtb感染期間Vγ2Vδ2 T淋巴細胞的早期分化可增加獼猴對結核病的免疫抵抗，Vγ2Vδ2 T淋巴細胞具有潛在細胞毒性T淋巴細胞的殺傷作用和早期/持續(xù)產生γ干擾素的作用。

陳立等[24]發(fā)現(xiàn)，Mtb耐熱抗原(MtB-HAg)或抗T淋巴細胞(抗原)受體(T lymphocyte receptor，TCR)γδ抗體預活化IL-17+γδ T細胞后，白細胞介素(interleukin,IL)-1β，IL-6，轉化生長因子(transforming growth factor,TGF)-β和IL-23可以誘導IL-17+γδ T淋巴細胞分化，而抗TCRγδ單克隆抗體的作用強于Mtb-HAg；此外，Mtb-HAg或抗TCRγδmAb與CD28共刺激可以促進γδ T淋巴細胞分化。

3 γδ T淋巴細胞與肺癌

γδ T淋巴細胞不表達CD4、CD8分子，是一種MHC非限制性的淋巴細胞，能夠識別腫瘤抗原[25]。異戊烯焦磷酸及其異構體二甲基烯丙基焦磷酸經過甲羥戊酸途徑激活后,在腫瘤細胞內積聚而被TCRγδ識別,γδ T淋巴細胞識別腫瘤細胞后通過調節(jié)T淋巴細胞活性而發(fā)揮強效的抗腫瘤反應性[26]。有研究顯示，高遷移率族核小體結合域2(high-mobility group nucleosomal-binding domain 2，HMGN2)是γδ T淋巴細胞的抗腫瘤效應分子，經過提純的γδ T淋巴細胞的上清液可以殺死腫瘤細胞，但抗人HMGN2抗體可以削弱該作用[27]。研究表明自然殺傷細胞家族2成員D(natural killer group 2D，NKG2D)是一種表達于自然殺傷細胞、γδ T淋巴細胞亞群表面的受體[28]，在致癌過程中，腫瘤細胞表面誘導表達NKG2D配體，使腫瘤細胞容易受到免疫破壞[29]。

表達識別磷酸抗原的Vγ9Vδ2 T淋巴細胞是γδ T淋巴細胞的主要亞型，其在癌癥日常免疫監(jiān)視中發(fā)揮關鍵作用。最近有學者鑒定出B7相關的嗜乳脂蛋白(B7-related butyrophilin，BTN)分子CD277/BTN3A，更確切地說是它們的同型分子BTN3A1，是磷酸抗原的呈遞分子，也是磷酸抗原誘導Vγ9Vδ2 T淋巴細胞識別靶細胞的必需因素[30-31]。

Vγ9Vδ2 T淋巴細胞在體內外可抑制多種腫瘤生長。Nakajima等[32]通過唑來膦酸鹽和IL-2大規(guī)模體外擴增γδ T淋巴細胞，用其治療復發(fā)性非小細胞肺癌患者，結果顯示γδ T淋巴細胞免疫治療復發(fā)性非小細胞肺癌及晚期腫瘤是安全可行的。Kakimi等[33]的研究也得到相似結果。

研究表明,Notch信號的異常表達與肺癌相關[34]。如Kikuchi等[35]發(fā)現(xiàn)Notch1在小細胞肺癌中高表達，Deng等[36]的研究提示Notch1基因影響肺癌細胞對化療藥物的敏感性。另一個研究表明,Notch1能夠通過調節(jié)p53的穩(wěn)定性,抑制p53調控細胞凋亡,從而影響肺腺癌的生長[37]。而γδ T淋巴細胞可能通過干預Notch1信號通路影響肺癌患者的預后[25]，但γδ T淋巴細胞與Notch1信號通路對肺癌的具體作用機制尚是未解之謎，有待進一步研究。

4 γδ T淋巴細胞與其他肺部感染性疾病

Misiak等[38]發(fā)現(xiàn)，小鼠感染百日咳博德特菌后2 h，肺組織中γδ T淋巴細胞數(shù)量升高并可檢測到其分泌的IL-17，感染后的7～14 d是γδ T淋巴細胞的第二個峰值，提示小鼠感染百日咳博德特菌后肺組織的IL-17早期來源于γδ T淋巴細胞。Liu等[39]發(fā)現(xiàn)，抑制γδ T淋巴細胞活性后，急性感染銅綠假單胞菌小鼠的肺組織IL-17水平明顯降低；感染8 h后，小鼠抗γδ T淋巴細胞受體的粒細胞集落刺激因子等相關因子水平也降低。這提示急性感染銅綠假單胞菌的小鼠，肺部IL-17早期的主要來源是γδ T淋巴細胞，γδ T淋巴細胞在宿主免疫應答和細菌防御中發(fā)揮重要作用。薛春雪等[40]發(fā)現(xiàn)，與未感染的小鼠相比，感染甲型H1N1流感病毒的小鼠在感染第3天后，肺組織中γδ T淋巴細胞占總淋巴細胞的比例升高，且感染后第1天肺組織γδ T17細胞占總γδ T淋巴細胞的比例升高，肺泡灌洗液的IL-1β和IL-23水平升高。提示γδ T17細胞可能通過釋放IL-17A參與甲型H1N1重癥感染小鼠早期肺組織炎性損傷過程。

總之，T淋巴細胞是適應性免疫系統(tǒng)的關鍵組成部分，在防御外來生物和調控自身免疫失調中起重要作用。γδ T淋巴細胞是一種MHC非限制性的淋巴細胞，具有更獨特的抗原受體，被認為是適應性免疫和先天性免疫的橋梁，在機體抗感染、抗腫瘤和自身免疫疾病中起重要作用，且在不同的疾病其起特異免疫反應的亞型不相同,γδ T淋巴細胞與其他免疫細胞的關系及其在相關疾病中的潛在調節(jié)作用仍需進一步研究。