諾和龍聯(lián)合二甲雙胍治療失效型2型糖尿病療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

楊 婭，祖鳳嬌

（西南醫(yī)科大學(xué)護(hù)理學(xué)院，四川瀘州 646000）

流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國(guó)是世界上糖尿?。―M）患者數(shù)量最多的國(guó)家，如何有效控制糖尿病已成為我們迫切需要解決的問(wèn)題[1]。第二代磺脲類藥物（SU）是一類治療胰島素分泌不足引起2 型糖尿病（T2DM）的首選藥物，療效顯著，其作用機(jī)制是通過(guò)刺激胰島B 細(xì)胞促使胰島素分泌，從而起到降低血糖的作用[2]。由于T2DM患者易出現(xiàn)耐受性，導(dǎo)致藥物治療失效，部分患者接受磺脲類藥物治療1 年或更長(zhǎng)時(shí)間后，藥效逐漸喪失，稱之為磺脲類繼發(fā)性失效（SFS），文獻(xiàn)報(bào)道年發(fā)生率約5%～10%，連續(xù)5年后可達(dá)40%～50%[3]。二甲雙胍(Metformin,甲福明)是傳統(tǒng)的雙胍類降血糖藥，通過(guò)抑制肝糖原輸出而起作用[4]。諾和龍(Novonorm,瑞格列奈)是新一代非磺脲類胰島素促泌劑，通過(guò)刺激胰島B 細(xì)胞分泌胰島素而發(fā)揮作用[5]。多個(gè)研究表明諾和龍聯(lián)合二甲雙胍治療磺脲類繼發(fā)失效型T2DM 時(shí)，通過(guò)不同途徑調(diào)整血糖，達(dá)到協(xié)同作用，具有明確降低血糖，避免高胰島素血癥，改善胰島素抵抗，減輕體重及可能有調(diào)節(jié)血脂的作用，且不良反應(yīng)小[6-16]。為進(jìn)一步求證兩者聯(lián)用治療磺脲類繼發(fā)性失效T2DM患者的效果，本研究通過(guò)對(duì)近年來(lái)諾和龍聯(lián)合二甲雙胍治療磺脲類降糖藥繼發(fā)失效型T2DM的獨(dú)立試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)分析和評(píng)價(jià)，從而證明其療效和安全性，旨在為臨床治療提供循證依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 檢索策略

以瑞格列奈或諾和龍和二甲雙胍或甲福明和繼發(fā)性失效糖尿病或磺脲類繼發(fā)性失效糖尿病、磺脲類繼發(fā)性失效型2 型糖尿病或2 型糖尿病為檢索詞在VIP（中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)）、CBM（中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)）、CNKI（中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)）檢索中文文獻(xiàn)。以“Novonorm”or“Repaglinide”and“Metformin”and“type 2 diabetes mellitus”or“T2DM”“secondary failure of sulfonylurea”or“SFS”and“Randomized controlled trials”or“RCT”為檢索詞在PubMed、Embase、Cochrane library 檢索英文文獻(xiàn)。時(shí)間均為建庫(kù)至2018年1月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）；患者年齡為≥18 歲，所選病例均符合《磺脲類降糖藥繼發(fā)失效的Ⅱ型糖尿病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)》。②試驗(yàn)組均為諾和龍聯(lián)合二甲雙胍治療磺脲類降糖藥繼發(fā)失效型T2DM。③對(duì)照組不論是常用二甲雙胍治療或其它常規(guī)對(duì)照，數(shù)據(jù)均予以合并。④試驗(yàn)組與對(duì)照組間均衡性好，具有可比性。⑤療效指標(biāo)包括空腹血糖、餐后2 h 血糖、糖化血紅蛋白、不良反應(yīng)、總有效率、空腹胰島素、餐后2 h胰島素、甘油三脂等。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①非RCT 試驗(yàn)、半RCT 試驗(yàn)、綜述、自身對(duì)照研究、歷史對(duì)照研究、質(zhì)性研究以及動(dòng)物性實(shí)驗(yàn)和藥理性研究。②研究對(duì)象干預(yù)前未做基線比較或基線比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。③不能提供有效結(jié)局指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)。④數(shù)據(jù)有誤、統(tǒng)計(jì)方法不正確的文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)摘錄及質(zhì)量評(píng)價(jià)

為避免受研究對(duì)象和研究者主觀因素的影響，在設(shè)計(jì)、資料收集或分析階段容易出現(xiàn)信息偏倚，在設(shè)計(jì)時(shí)采取盲法，分別由2 名研究者對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，包括以下信息：作者、發(fā)表年限、觀察人數(shù)、實(shí)驗(yàn)對(duì)象基本信息、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)。并使用改良后的JADAD 量表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，主要包括4 個(gè)方面:①隨機(jī)序列的產(chǎn)生。②隨機(jī)化隱藏。③是否使用盲法。④失訪與退出報(bào)道。最高分為7 分，最低分為0分。目前認(rèn)為，1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量（表1）。數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)過(guò)程中，如有不同意見(jiàn)，采用集體討論的方式解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)所提供的Rev Man 5.3.1 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。首先對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若無(wú)顯著異質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%），選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，若存在顯著異質(zhì)性（P＜0.1，I2＞50%）,則選用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果以相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)或加權(quán)均數(shù)差(WMD)、95% 置信區(qū)間（95%CI）和P 值作為有效的評(píng)價(jià)系統(tǒng)指標(biāo)。P≤0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。漏斗圖的繪制則為觀察是否存在偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

初步檢索到可能符合文本研究主題的文獻(xiàn)74篇。閱讀主題和摘要初篩后，共確定文獻(xiàn)51篇。經(jīng)過(guò)仔細(xì)閱讀后，依照納入和剔除標(biāo)準(zhǔn)，文獻(xiàn)篩除流程及結(jié)果見(jiàn)圖1，最終有8 篇RCT 文獻(xiàn)研究[9-16],共736例病人被納入Meta 分析（試驗(yàn)組369 例，對(duì)照組367例），2篇文獻(xiàn)質(zhì)量較高(Jadad評(píng)分4分)[10,12]，6篇文獻(xiàn)質(zhì)量較低(Jadad 評(píng)分3 分)，納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)篩除流程及結(jié)果

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2 納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

8篇文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)檢驗(yàn)結(jié)果如圖2所示。

圖2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)檢驗(yàn)結(jié)果

2.3 發(fā)表性偏倚評(píng)估

利用統(tǒng)計(jì)軟件RevMan5.3軟件來(lái)檢驗(yàn)文獻(xiàn)的發(fā)表性偏倚，漏斗圖分析顯示，各點(diǎn)分布基本均勻、對(duì)稱，從漏斗圖可以得出，入選文獻(xiàn)符合分析標(biāo)準(zhǔn)，可以認(rèn)為無(wú)明顯發(fā)表性偏倚存在。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率

3個(gè)RCT共277例報(bào)導(dǎo)了總有效率,異質(zhì)性檢驗(yàn)（Chi=8.63,P=0.01,I=77%），則應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.31，95%CI:1.01,1.72,P=0.05)見(jiàn)圖3。

圖3 總有效率的Meta分析森林圖

2.4.2 空腹胰島素（mU/L）

3個(gè)RCT共251例報(bào)導(dǎo)了空腹胰島素,異質(zhì)性檢驗(yàn)（Chi=5.10,P=0.08,I=61%），則應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-0.11，95%CI:-2.23,2.02,P=0.92），見(jiàn)圖4。

圖4 空腹胰島素的Meta分析森林圖

2.4.3 餐后2 h胰島素(mmol/L)

2個(gè)RCT共165例報(bào)導(dǎo)了餐后2 h 胰島素(mmol/L),異質(zhì)性檢驗(yàn)（Chi=12.69,P=0.0004，I=92%），則應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=10.98，95%CI:-7.51,29.48,P=0.24，)見(jiàn)圖5。

圖5 餐后2 h胰島素的Meta分析森林圖

2.4.4 空腹血糖(FBG)mmol/L

7個(gè)RCT共645例報(bào)導(dǎo)了空腹血糖,異質(zhì)性檢驗(yàn)（Chi=55.03,P＜0.00001，I=89%），則應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-1.40，95%CI:-1.80,-1.00,P＜0.00001），見(jiàn)圖6。

圖6 空腹血糖的Meta分析森林圖

2.4.5 餐后2 h 血糖(2h PG)mmol/L

7 個(gè)RCT 共645 例報(bào)導(dǎo)了餐后2 h 血糖,異質(zhì)性檢驗(yàn)（Chi=37.34,P＜0.00001,I=84%），則應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.98，95% CI:-2.40,-1.55,P＜0.000 01)，見(jiàn)圖7。

圖7 餐后2 h 血糖的Meta分析森林圖

2.4.6 糖化血紅蛋白(HbA1C)

7個(gè)RCT共645例報(bào)導(dǎo)了糖化血紅蛋白,異質(zhì)性檢驗(yàn)（Chi=16.74,P=0.01,I=64%），則應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.88，95%CI:-1.12,-0.65,P＜0.00001)，見(jiàn)圖8。

圖8 糖化血紅蛋白的Meta分析森林圖

2.4.7 TG(甘油三脂)mmol/L

2個(gè)RCT共156例報(bào)導(dǎo)了甘油三脂,異質(zhì)性檢驗(yàn)（Chi=0.16,P=0.69，I=0%），則應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.05，95%CI:-0.12,0.21,P=0.59)，見(jiàn)圖9。

圖9 甘油三脂的Meta分析森林圖

2.4.8 不良反應(yīng)

4個(gè)RCT共315例報(bào)導(dǎo)了不良反應(yīng),異質(zhì)性檢驗(yàn)（Chi=0.38,P=0.94,I=0%），則應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析，與兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.42，95%CI:0.22,0.80,P=0.008），見(jiàn)圖10。

圖10 不良反應(yīng)Meta分析森林圖

2.5 敏感性分析

本次納入試驗(yàn)有一定異質(zhì)性，對(duì)于納入分析試驗(yàn)采用固定效應(yīng)模型、隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)結(jié)果亦有一定影響，說(shuō)明本次Meta 分析的結(jié)果穩(wěn)定性適中。

3 討論

本研究通過(guò)檢索30 篇諾和龍聯(lián)合二甲雙胍治療磺脲類繼發(fā)失效型2 型糖尿?。═2DM）的RCT 文獻(xiàn)，經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的質(zhì)量篩選，最終將8 篇文獻(xiàn)共736 例患者納入Meta 分析，結(jié)果顯示：諾和龍聯(lián)合二甲雙胍治療磺脲類降糖藥繼發(fā)失效型T2DM能夠降低空腹血糖和餐后2 h血糖，降低糖化血紅蛋白和不良反應(yīng)提高總有效率，而空腹胰島素、餐后2 h胰島素、甘油三脂等指標(biāo)試驗(yàn)組與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，這可能與本研究入選病例少，隨訪時(shí)間短有關(guān)。結(jié)果與多個(gè)臨床研究結(jié)果一致[6-14]。

第二代磺脲類藥物（SU）是當(dāng)前使用較廣的治療T2DM的內(nèi)服藥，長(zhǎng)時(shí)間使用SU會(huì)導(dǎo)致受體數(shù)量和敏感性降低，從而降低藥品效力，且常伴有胰島B細(xì)胞功能受損和胰島素拮抗[6]。研究表明，當(dāng)磺脲類與雙胍類聯(lián)合應(yīng)用失效后，改用諾和龍與二甲雙胍聯(lián)用，治療仍然有效[9]。主要是因?yàn)橹Z和龍作為新一類非磺脲類胰島素促泌劑，其結(jié)構(gòu)為氨甲酰甲基本甲酸衍生物。它在細(xì)胞膜上的結(jié)合位點(diǎn)與SU 完全不同[5]，主要是與B 細(xì)胞膜上特定的結(jié)合部位結(jié)合，通過(guò)關(guān)閉B 細(xì)胞膜上的ATP 敏感性鉀通道，使B 細(xì)胞去極化，并使鈣內(nèi)流增加，刺激胰島素的分泌[6]。同時(shí)諾和龍并不進(jìn)入細(xì)胞，不直接刺激細(xì)胞上的胰島素胞吐作用，因經(jīng)不會(huì)加速胰島B細(xì)胞功能衰竭，具體保護(hù)B細(xì)胞的作用[6]。另有研究表明，諾和龍還可以使小鼠胰島素生物合成[17]。這就決定了諾和龍可以用于磺脲類繼發(fā)失效型T2DM 的治療。此外，諾和龍吸收快、起效快，餐前服用可達(dá)到僅在進(jìn)餐時(shí)刺激胰島素分泌的作用，避免在空腹時(shí)對(duì)胰島B 細(xì)胞的不必要刺激，非常符合生理性胰島素分泌模式[8]，“進(jìn)餐時(shí)服用，不進(jìn)餐不服用”的原則可明顯改善患者遵醫(yī)行為，降低低血糖的危險(xiǎn)。且它主要通過(guò)糞膽排泄，腎功能不全者不需調(diào)節(jié)劑量[11]。

二甲雙胍是常見(jiàn)的傳統(tǒng)雙胍類降血糖藥，與諾和龍的作用機(jī)制不同，它可使細(xì)胞腺苷酸活化蛋白激酶發(fā)生磷酸化，使乙酰-COA 羧化酶失活，抑制脂肪酸合成酶活性，抑制肝糖元異生，增加周圍組織對(duì)胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗[4-5]，同時(shí)抑制膽固醇的生物合成和儲(chǔ)存，降低甘油三酯、總膽固醇水平；抑制腸壁細(xì)胞攝取葡萄糖[18]。因此，二甲雙胍不僅有降血糖作用，還有減輕體重和高胰島素血癥的效果。二甲雙胍還可以減少葡萄糖經(jīng)消化道吸收，同時(shí)增加外周葡萄糖的攝取和利用[19]。綜上所述，諾和龍與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用治療T2DM，通過(guò)不同的作用機(jī)制，可以呈協(xié)同作用而增強(qiáng)血糖控制，延緩胰島B細(xì)胞的衰退進(jìn)程，對(duì)磺脲類繼發(fā)性失效型T2DM具有較好的治療效果。

4 結(jié)論

①由于語(yǔ)種限制，本組僅納入了英文和中文的滿足納入標(biāo)準(zhǔn)的研究，且均為中文文獻(xiàn)，可認(rèn)為存在發(fā)表偏倚，納入研究的質(zhì)量參差不齊，樣本量偏少。②所有文獻(xiàn)對(duì)于隨機(jī)方法的描述不夠全面，且基線資料不明確，采用盲法和分配隱藏不清楚。③各研究的觀察指標(biāo)不同，且存在T2DM基礎(chǔ)用藥，病程不同等異質(zhì)性。④本組討論與總有效率、空腹胰島素、餐后2 h胰島素、甘油三脂等預(yù)后結(jié)局的關(guān)系目前尚不明確，因此，需要謹(jǐn)慎對(duì)待本研究，今后的研究應(yīng)提高研究的方法學(xué)質(zhì)量，進(jìn)一步開(kāi)展高質(zhì)量、大樣本、多中心的RCT，以獲得更為有力的循證依據(jù)。