間斷抗雄激素聯(lián)合手術去勢治療晚期前列腺癌的療效分析

李斌，林哲，胡淵

（佛山市第一人民醫(yī)院，廣東 佛山 528000）

前列腺癌是臨床上常見的惡性腫瘤，在歐洲國家其發(fā)病率及病死率在男性惡性腫瘤中高居第2位[1]。近年來，隨著我國人口老齡化進程的加快，以及國人生活方式的改變，前列腺癌的發(fā)病率逐年升高[2]。前列腺癌發(fā)病較隱匿，早期無特異性癥狀，大部分患者確診時已屬于中晚期。晚期前列腺癌患者無法行根治性手術，而內分泌治療是治療晚期前列腺癌的主要手段之一，其多采用去勢治療+抗雄激素治療。去勢治療主要包括藥物去勢和手術去勢。本文重點探討手術去勢聯(lián)合間斷抗雄激素藥物治療晚期前列腺癌的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2009年8月—2014年8月于佛山市第一人民醫(yī)院收治的90例晚期前列腺癌患者作為研究對象?；颊呔薪?jīng)直腸前列腺穿刺活檢并經(jīng)病理診斷為晚期前列腺癌（臨床分期≥T3）。將90例患者按照患者意愿隨機分為手術組和對照組，分別為36和54例。本研究獲得本院醫(yī)學倫理委員會的批準，患者均簽署自愿參與研究的知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 手術組 在硬膜外麻醉下行雙側睪丸切除術，術后第1天開始服用比卡魯胺片（德國阿斯利康公司），50 mg/次，1次 /d。

1.2.2 對照組 給予醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑（德國阿斯利康公司）去勢，皮下注射3.6 mg/次，1次/月，同時聯(lián)合口服卡魯胺片，50 mg/次，1次/d?；颊叩?次使用諾雷德前需服用卡魯胺片1周，防止雄激素一次性升高導致病情加重。

從手術當日或使用醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑開始，定期復查前列腺特異性抗原（prostate specific antigen, PSA）、B超、胸片、骨掃描、CT及MRI等指標，當PSA≤0.2 ng/ml，持續(xù)3～6個月后，可停止內分泌治療，若之后復查PSA＞4 ng/ml需重新恢復內分泌治療，當發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶較之前加重或出現(xiàn)新的腫瘤病灶時也需恢復用藥。

1.3 觀察指標

治療后對患者進行隨訪，觀察并記錄兩組患者治療前12個月與治療后48個月的PSA水平及生活質量評分，同時記錄兩組患者疾病無進展生存時間（progression-free survival, PFS）、總生存時間（overall survival, OS）及不良反應情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者在年齡、PSA、Gleason評分、血清睪酮值、生活質量評分及骨轉移方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療前后PSA水平、生活質量評分比較

兩組患者治療前PSA水平、生活質量評分比較，經(jīng)t檢驗，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組患者治療后PSA水平、生活質量評分比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組患者PFS、OS比較

手術組患者PFS和OS分別為（26.22±3.31）和（48.53±4.34）個月，對照組分別為（21.39±3.62）和（40.32±5.18）個月，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（t=2.380和 2.255，P=0.019和0.027）。

2.4 兩組患者不良反應比較

兩組患者性欲缺乏率比較，經(jīng)χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者潮熱、骨質疏松、乳房脹痛的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者治療前后PSA水平、生活質量評分比較 （±s）

表2 兩組患者治療前后PSA水平、生活質量評分比較 （±s）

PSA/（ng/ml） 生活質量評分治療前 治療后 治療前 治療后手術組 36 258.7±57.32 2.57±1.45 75.13±6.21 91.13±4.18對照組 54 245.9±65.16 20.17±12.32 73.13±9.19 80.13±5.31 t值 1.494 2.762 1.667 2.538 P值 0.139 0.007 0.099 0.013組別 n

表3 兩組患者不良反應比較 例（%）

3 討論

前列腺癌的發(fā)病率近年來呈上升趨勢，且前列腺癌發(fā)病隱匿，當多數(shù)患者出現(xiàn)癥狀時已處于中晚期。引起前列腺癌的危險因素有待研究，一些已經(jīng)可以確定的危險因素包括年齡、種族及遺傳性。前列腺癌的發(fā)生和侵襲與雄激素密切相關，晚期前列腺癌患者失去根治性手術的機會，傳統(tǒng)的治療方案是雄激素剝奪治療（簡稱抗雄治療也稱為內分泌治療）包括藥物抗雄激素及手術去勢，通過阻止雄激素結合到雄激素受體上的方式來抑制腫瘤的生長，這一方案至今仍是前列腺癌的主要治療手段[3-4]。但是抗雄治療依然不能完全遏制前列腺癌的進展過程。一般來說在經(jīng)過常規(guī)的抗雄治療后，前列腺癌會以雄激素非依賴性的方式復發(fā)，時間期限一般為2～3年。臨床上將雄激素完全阻斷后仍有進展的前列腺癌稱為去勢抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer, CRPC），臨床發(fā)現(xiàn)CRPC患者平均生存期只有16～18個月，CRPC患者對常規(guī)抗雄治療失效，目前臨床上CRPC的一線治療方案為基于多西他賽的化療，但預后不佳[5-6]。

因此，如何延緩前列腺癌進展為激素抵抗的進程，延長其中位時間，是國內外研究的一大重點。間斷性的全雄阻斷（intermittent hormonal therapy, IHT）是通過雄激素撤退和恢復交替治療，以維持藥物對前列腺癌細胞的持續(xù)作用，從而最大程度地延緩前列腺癌的進展[7-8]。早在1941年，有學者便提出IHT能夠使腫瘤細胞通過殘存雄激素的刺激而避免進入異常分化，從而推遲進展為CRPC的進程。同時，近期的臨床研究指出，間斷內分泌治療能達到與持續(xù)性內分泌治療相同的療效，并能減少肌肉萎縮，骨密度下降等副作用的發(fā)生率[9-11]。SCHULMAN等[12]研究認為，IHT應該成為晚期前列腺癌患者首選的內分泌治療方法。但是IHT主要用于藥物去勢的前列腺癌患者，而手術去勢的患者則不包含在內，因為雙側睪丸切除后，睪丸分泌的雄激素徹底消除，不能進行常規(guī)的間歇內分泌治療[13]。然而在目前的觀點中，雄激素受體（androgen receptor, AR）在CRPC的發(fā)生發(fā)展中占據(jù)重要作用，AR基因擴增、AR突變、AR輔助調節(jié)因子的變化、其它非固醇類物質及其他信號通路對AR的異常激活、AR剪切變異體的產(chǎn)生等諸多途徑的影響參與了CRPC的發(fā)生[14-15]。既往臨床研究認為，初發(fā)激素敏感性前列腺癌細胞AR表達陽性，當進展至CRPC階段，前列腺癌細胞發(fā)生雄激素受體失活，這是造成抗雄治療失敗及最終導致患者死亡的重要原因。但是隨著研究的深入，筆者發(fā)現(xiàn)因為前列腺局部的雄激素升高以及雄激素受體的反應性增強，使得即使血清雄激素在一個低刺激水平，前列腺癌仍然會繼續(xù)生長。同時，CRPC患者仍然可以通過性腺外途徑，例如腎上腺、腫瘤途徑來產(chǎn)生雄激素[16]。因此對于手術去勢的前列腺癌患者，能否行間斷抗雄激素藥物治療值得探討，本研究中，兩組患者的PSA水平及生活質量評分較治療前均有改善，但手術組的患者改善更為明顯，且手術組的無進展生存時間及總生存時間較對照組更長。由此表明，手術去勢聯(lián)合間斷抗雄激素藥物治療治療前列腺癌同樣有效，效果甚至更優(yōu)于常規(guī)的間歇內分泌治療。兩組患者均會出現(xiàn)不同程度的不良反應，在潮熱、骨質疏松及乳房脹痛等方面兩組無差異，但是手術組的性欲缺乏較為嚴重，這是由于手術去勢后永久喪失睪丸分泌的雄激素。由于前列腺癌患者年齡偏大，生理機能減退，多數(shù)患者在行內分泌治療前就已經(jīng)存在性欲減退等情況，因此內分泌治療所致的性欲減退對患者的影響可能沒有想象中那么嚴重。

綜上所述，手術去勢聯(lián)合間斷抗雄激素藥物治療晚期前列腺，可改善患者生活質量，延長患者生存時間，具有較高的應用價值，值得臨床推廣。