氫嗎啡酮對心臟病患者的心肌保護作用研究

崔秀雯，劉岳鑫，張英

（西南醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 麻醉科，四川 瀘州 646600）

心臟病是影響人類健康的主要疾病，在我國每年有幾十萬人死于該病。心臟病患者的麻醉風險極高，術中心肌缺血，不僅影響患者的預后，同時也是手術成敗的關鍵。在學者探尋藥物對心肌保護的過程中，某些藥物已被證實具有心肌保護作用，如阿片類藥物嗎啡和七氟烷等[1-3]。氫嗎啡酮是嗎啡的長效半合成衍生物，鎮(zhèn)痛效果為嗎啡的8～10倍，且副作用少。本研究旨在觀察氫嗎啡酮預處理對心臟病患者是否具有嗎啡一樣的心肌保護作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年8月—2017年3月于西南醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院就診無需行心臟手術的心臟病患者60例。年齡60～90歲，體重40～80 kg，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American Society of Anesthesiology, ASA）分級Ⅱ、Ⅲ級，術前明確診斷患有心臟疾?。ü跔顒用}硬化性心臟病、瓣膜性心臟病及老年退行性心臟?。┑墓强?、婦科及普外科手術患者。術前6個月內有心絞痛發(fā)作史患者、有嚴重或急性期哮喘者、既往有吸毒史或長期使用阿片類藥物者不納入本研究。采用隨機數(shù)字表法將患者分為對照組和實驗組，每組30例。對照組患者在麻醉誘導前15 min肌內注射生理鹽水（四川科倫藥業(yè)股份有限公司）2 ml，實驗組在麻醉誘導前15 min肌內注射鹽酸氫嗎啡酮（宜昌人福藥業(yè)有限公司）2 ml。

1.2 方法

兩組患者麻醉方案均為：咪達唑侖0.05 mg/kg，舒芬太尼0.3μg/kg，順式阿曲庫銨0.2 mg/kg，依托咪酯0.3 mg/kg誘導。3 min后行氣管插管并連接呼吸機機械通氣，設置呼吸頻率為12次/min，氧流量為1.0 L/min，潮氣量6～8 ml/kg，維持呼吸末二氧化碳分壓35～45 mmHg。術中靜吸復合麻醉，七氟烷2%～4%吸入，瑞芬太尼2～4μg/（kg·h）泵入，丙泊酚4～6 mg/（kg·h）泵入，間斷推注順式阿曲庫銨2～4 mg維持肌肉松弛。實時調節(jié)麻醉藥的大小，使術中血壓波動≤20%基礎值。手術結束前30 min停用丙泊酚，手術結束時停用七氟烷、瑞芬太尼，洗肺（氧流量6～8 L/min）。術畢均拔除氣管導管送往麻醉復蘇室。

記錄肌內注射即刻（T0）、插管前（T1）、插管后（T2）、肌內注射后1 h（T3）及拔管后（T4）的收縮壓（systolic blood pressure, SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure, DBP）和心率（heart rate, HR），使用Mindray T8心電監(jiān)護儀（中國邁瑞有限公司）記錄心電圖的心律失常（竇性心動過速，竇性心動過緩、房性期前收縮、室性期前收縮、室上性心動過速及心房顫動等）情況。在手術前和肌內注射后6和24 h采集患者外周靜脈血，送西南醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院檢驗科。使用Unicel Dxl800全自動化學發(fā)光免疫分析儀（美國貝克曼庫爾特有限公司）檢測血清磷酸肌酸激酶同工酶（serum creatine kinase isoenzyme, CK-MB）、肌鈣蛋白I及肌紅蛋白的濃度，采用配套的肌紅蛋白、肌鈣蛋白及CK-MB試劑盒。

1.3 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料以率（%）或構成比表示，比較用χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較用重復測量設計的方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者年齡、性別比例、體重、ASA分級及心功能分級比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組患者血壓比較

兩組患者T0、T1、T2、T3、T4時的血壓比較，采用重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點SBP、DBP比較，差異有統(tǒng)計學意義（F=42.594和37.963，均P=0.000）；②兩組患者SBP、DBP比較，差異無統(tǒng)計學意義（F=1.280和0.074，P=0.262和0.787）；③兩組患者SBP、DBP變化趨勢比較，差異無統(tǒng)計學意義（F=1.037和1.407，P=0.389和0.232）。見表2。

2.3 兩組患者心率比較

兩組患者 T0、T1、T2、T3、T4時的心率比較，采用重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點的心率比較，差異有統(tǒng)計學意義（F=13.936，P=0.000）；②兩組患者心率比較，差異有統(tǒng)計學意義（F=11.781，P=0.001）；③兩組患者心率變化趨勢比較，差異無統(tǒng)計學意義（F=2.251，P=0.064）。見表3。

表1 兩組患者一般資料比較 （n =30）

表2 兩組患者不同時間點血壓比較 （n =30，mmHg，±s）

表2 兩組患者不同時間點血壓比較 （n =30，mmHg，±s）

DBP T0 T1 T2 T3 T4 T0 T1 T2 T3 T4對照組 145.58±7.52110.92±6.59122.75±2.66108.08±7.25155.08±4.59 77.92±6.44 68.08±3.36 64.58±2.95 65.33±9.69 88.08±2.36實驗組 147.82±8.07 107.88±6.99 124.82±6.51 108.18±2.00 156.55±2.96 80.00±3.10 65.82±6.46 63.00±4.56 61.18±9.04 88.09±3.45 SBP組別

2.4 兩組患者心律失常發(fā)生率比較

兩組患者 T0、T1、T2、T3、T4時心律失常發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），兩組患者T4心律失常發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

2.5 兩組患者心肌酶比較

兩組患者術前血清CK-MB、肌紅蛋白濃度及肌鈣蛋白I異常增高率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組患者肌內注射后6和24 h的血清CK-MB、肌紅蛋白濃度及肌鈣蛋白I異常增高率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），實驗組低于對照組。見表5。

表3 兩組患者不同時間點心率比較 （n =30，次/min，±s）

表3 兩組患者不同時間點心率比較 （n =30，次/min，±s）

組別 T0 T1 T2 T3 T4對照組 82.02±7.57 74.33±2.31 74.42±8.43 73.92±4.39 86.67±4.40實驗組 78.99±6.89 64.18±1.22 68.45±4.40 60.09±7.08 80.55±9.56

表4 兩組患者心律失常發(fā)生率比較 [n =30，例（%）]

表5 兩組患者不同時間點心肌酶比較 （n =30）

3 討論

心臟病是影響圍手術期病死率的重要因素，患者要避免術中心肌缺血、缺氧。但是手術和麻醉會引起應激反應、炎癥介質的釋放及血流動力學的改變均能引起心肌缺血壞死。

嗎啡是具有心肌保護作用的阿片類藥物，其機制為：嗎啡激活心肌細胞的δ及κ阿片受體，通過百日咳毒素敏感型G蛋白偶聯(lián)，蛋白激酶C介導，使細胞膜和線粒體膜上的腺嘌呤核苷三磷酸敏感性鉀離子通道開放，減少Ca2+超載和氧自由基形成，減輕缺血再灌注損傷時心肌的損傷；嗎啡可抑制由腫瘤壞死因子-α、白介素-1α及白介素-8誘導的中性粒細胞的活性和趨化作用。避免了這些炎癥因子對心肌細胞的毒性作用[4-6]。氫嗎啡酮是嗎啡的長效半合成衍生物，可刺激高位中樞和脊髓背角的阿片類受體產(chǎn)生強效鎮(zhèn)痛作用。近年來有動物實驗表明，氫嗎啡酮可以減輕大鼠缺血再灌注損傷，其機制可能與抑制線粒體通透性轉化孔開放有關[7]。

肌鈣蛋白I是反映心肌受損的特異性指標，能反映微小心肌病變和不穩(wěn)定心絞痛，是早期診斷急性心肌梗死（acute myocardial infarction, AMI）最好的標志物。肌紅蛋白是出現(xiàn)最早的心肌損傷標志物，但其特異性較差，陰性預測值為100%。CK-MB對診斷AMI的敏感性和臨床特異性分別是96.8%和89.6%[8]。本研究實驗組肌內注射后6和24 h的血清CK-MB、肌紅蛋白濃度及肌鈣蛋白I異常增高率低于對照組。表明氫嗎啡酮預處理可以減輕無需行心臟手術心臟病患者的心肌損傷。兩組患者心率隨時間變化有差異，在拔管后，實驗組心律失常發(fā)生率低于對照組。表明氫嗎啡酮預處理可以減輕插管、手術創(chuàng)傷及拔管時強烈刺激對心臟的影響，從而起到心肌保護作用。

應激反應削弱了機體正常的生理功能，導致全身性不良改變，進而增加圍手術期并發(fā)癥的發(fā)生。應激反應引起交感-腎上腺髓質系統(tǒng)、腎素-血管緊張素系統(tǒng)的活動加強，下丘腦-腺垂體-腎上腺皮質軸興奮，引起交感神經(jīng)、內分泌及免疫系統(tǒng)改變，這些將導致心肌損傷，引起嚴重的并發(fā)癥[9]。可以提高心臟病患者機體疼痛閾值，阻止傷害性刺激傳導，穩(wěn)定血流動力學，減少圍手術期心臟不良事件的發(fā)生，有效地抑制了麻醉及手術引起的應激反應[10-11]。

綜上所述，氫嗎啡酮預處理對無需行心臟手術心臟病患者具有心肌保護作用。其機制可能與氫嗎啡酮抑制了麻醉及手術引起的應激反應有關。