圍術(shù)期口服加巴噴丁預(yù)防開胸術(shù)后慢性疼痛臨床研究*

周 勤 王友于 蘭志勛

（四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院· 四川省人民醫(yī)院麻醉科，成都 610000）

近年來胸外科迅速發(fā)展，手術(shù)適應(yīng)證不斷增加，進(jìn)行開胸（胸廓）手術(shù)的病人顯著增加。術(shù)后急性疼痛較其他手術(shù)更為劇烈，若不能及時控制，易轉(zhuǎn)化為術(shù)后慢性疼痛 (chronic post-surgical pain, CPSP)。術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生率高，且往往被醫(yī)護(hù)人員忽視。目前臨床主要采用胸段硬膜外鎮(zhèn)痛、靜脈鎮(zhèn)痛，椎旁神經(jīng)阻滯以及不同的藥物聯(lián)合鎮(zhèn)痛等方法來減少病人術(shù)后急性疼痛從而降低慢性疼痛的發(fā)生，但均屬于有創(chuàng)操作，操作復(fù)雜，延長麻醉時間，且可能發(fā)生出血、感染、神經(jīng)損傷、氣胸和全脊麻等嚴(yán)重并發(fā)癥，近年來加巴噴丁對各種慢性神經(jīng)病理性疼痛的治療作用已經(jīng)得到公認(rèn)，但國內(nèi)外對圍術(shù)期應(yīng)用加巴噴丁改善術(shù)后慢性疼痛的研究大多停留在動物實(shí)驗，臨床研究較少。本研究采取圍術(shù)期應(yīng)用加巴噴丁及聯(lián)合術(shù)前非甾體抗炎藥加術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛的多模式鎮(zhèn)痛方案，探討圍術(shù)期口服加巴噴丁的時間和劑量對術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生有何影響，為預(yù)防開胸術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生提供理論依據(jù)。

方 法

1.一般資料

對我院2016年1月至2017年5月胸外科收治的手術(shù)病人302例進(jìn)行前瞻性研究。排除0人，合計納入302例病人進(jìn)行研究，其中肺葉切除80例，食管癌切除術(shù)78例，縱膈腫物切除術(shù)72例，其他開胸手術(shù)72例。使用隨機(jī)表法分為對照組（73例）和研究組（術(shù)前服用組（75例）、術(shù)前后服用組（79例）及術(shù)前后加量服用組（75例）。兩組病人年齡、性別組成等資料無顯著差異（P＞ 0.05，見表1）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 于我院進(jìn)行開胸手術(shù)者，ASA分級I-II級。②年齡18～60歲。③病人及其家屬均了解此次研究并同意配合。

表1 兩組基線資料的比較(n,±SD)

表1 兩組基線資料的比較(n,±SD)

組別 性別 手術(shù)類型 手術(shù)持續(xù)時間（h）平均年齡(歲）男 女 肺葉切除術(shù) 食管癌切除術(shù) 縱膈腫物切除術(shù) 其他開胸手術(shù)對照組(n = 73) 36 37 19 19 18 17 2.99±0.86 37.45±5.28術(shù)前服用組(n = 75) 37 38 21 19 17 18 3.08±0.91 38.21±5.33研究組(n = 229)術(shù)前后服用組(n = 79) 41 38 22 21 19 18 3.04±1.22 37.65±5.18術(shù)前后加量服用組(n = 75) 38 37 18 19 19 19 2.87±0.95 37.53±5.22*X2/t 0.000 0.073 0.009 0.081 0.010 0.619 0.828*P 0.998 0.787 0.923 0.776 0.919 0.269 0.205**X2/t 0.101 0.064 0.006 0.008 0.005 0.294 0.223**P 0.750 0.801 0.938 0.931 0.941 0.385 0.412***X2/t 0.027 0.081 0.009 0.009 0.084 0.806 0.088***P 0.869 0.776 0.923 0.924 0.772 0.211 0.465 X2 0.14 0.56 F值0.626 F值0.319 P值 0.9865 0.9999 0.598 0.812

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、肝、腎等重要臟器功能障礙者；②合并嚴(yán)重精神系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)及血液系統(tǒng)疾病者；③合并嚴(yán)重感染或外傷者。④加巴噴丁、非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥及阿片類藥物禁忌和過敏史者。

2.方法

（1）樣本量確定[1]：采用PASS統(tǒng)計軟件進(jìn)行樣本量估算，設(shè)定第I類錯誤= 0.05，檢驗效能= 0.95，兩總體樣本均數(shù)差σ = 0.3，結(jié)果為289，考慮樣本丟失等情況，樣本量擴(kuò)大4.5%，最終選擇樣本數(shù)302例。

（2）麻醉及手術(shù)方法

病人手術(shù)前30 min均靜脈滴注帕瑞昔布鈉40 mg，入室后立即監(jiān)測心率、無創(chuàng)血壓、心電圖、脈搏氧飽和度。核對病人無誤后開放病人上肢靜脈通道。麻醉方式為全憑靜脈麻醉。誘導(dǎo)藥物為：咪達(dá)唑侖注射液0.05～1.0 mg/kg，枸櫞酸舒芬太尼注射液0.3～0.4 μg/kg，順式阿曲庫胺0.15 mg/kg，丙泊酚注射液1.0～2.0 mg/kg。誘導(dǎo)后行雙腔支氣管插管，連接呼末二氧化碳裝置使PECO2控制在35～45 mmHg。術(shù)中用丙泊酚注射液4～8 mg (kg·h)，瑞芬太尼0.2～0.3 μg (kg·min)持續(xù)泵入，并行BIS腦電頻譜指數(shù)檢測，根據(jù)深度監(jiān)測調(diào)整麻醉用藥。術(shù)畢待病人呼吸恢復(fù)后送入麻醉術(shù)后恢復(fù)室，清醒后拔出氣管導(dǎo)管。

（3）試驗方法

由參與試驗的專人將四組試驗用藥分裝好，每個藥盒內(nèi)裝入同樣的膠囊數(shù)量，安慰劑內(nèi)裝入面粉。術(shù)前服用組：術(shù)前2 h口服加巴噴丁300 mg，術(shù)后給予安慰劑；術(shù)前后服用組：術(shù)前2 h口服加巴噴丁300 mg，術(shù)后6 h服用加巴噴丁100 mg，術(shù)后第1天，加巴噴丁100 mg，1天3次，服用7天；術(shù)前后加量服用組：術(shù)前2 h口服加巴噴丁300 mg，手術(shù)后6 h服用加巴噴丁300 mg，術(shù)后第1天，加巴噴丁300 mg，1天3次，服用7天；對照組：術(shù)前術(shù)后均給予安慰劑。術(shù)前及術(shù)后的藥物發(fā)放由參與試驗的專人負(fù)責(zé)，并確認(rèn)按時服用。所有病人術(shù)后均進(jìn)行靜脈自控鎮(zhèn)痛PCIA（配方為：枸櫞酸舒芬太尼100 μg + 托烷司瓊5 mg +生理鹽水配至120 ml），持續(xù)輸注量為2 ml/h，單次負(fù)荷量為2 ml，鎖定時間為15 min。所有病人出院后均有專人進(jìn)行隨訪。

3.觀察指標(biāo)

①兩組術(shù)后5天內(nèi)視覺模擬評分(visual analogue scale, VAS)及術(shù)后兩月VAS評分。② 兩組術(shù)后兩月焦慮程度、睡眠質(zhì)量。③兩組病人慢性疼痛發(fā)生率、神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生率。

4.判定標(biāo)準(zhǔn)

術(shù)后兩月焦慮程度采用狀態(tài)-特質(zhì)焦慮量表(state-trait anxiety scale, STAI)評定，量表共計40條內(nèi)容，采用4級評分法，分別按照幾乎沒有；有些；中等程度或是經(jīng)常有；非常明顯或幾乎總是如此評1～4分，總分80分，分值越高，焦慮癥狀越嚴(yán)重。

睡眠質(zhì)量采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(pittsburgh sleep quality index, PSQI)評定[2]，量表由19個自評和5個他評條目構(gòu)成，其中第19個自評條目和5個他評條目不參與計分，18個條目組成7個成份，每個成份按0～3等級計分，累積各成份得分為PSQI總分，總分范圍為0～21，得分越高，表示睡眠質(zhì)量越差VAS[3]：用正面標(biāo)有疼痛程度，背面標(biāo)有1～10疼痛分?jǐn)?shù)的標(biāo)尺對病人進(jìn)行評定，分?jǐn)?shù)越高，疼痛越劇烈。

疼痛發(fā)生率：使用ID pain量表評價提示神經(jīng)病理性疼痛可能[4]，非常有可能（評分= 4 或 5）；比較有可能（評分= 2 或 3）；可能（評分= 1）；不太可能（評分= 0或–1）。

5.統(tǒng)計學(xué)方法

利用SPSS 22.0軟件分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±SD)表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗；計數(shù)資料以百分率(%)表示，率的比較采用X2檢驗，P＜ 0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.術(shù)后5天內(nèi)及術(shù)后兩個月VAS的比較。

研究組各組術(shù)后各時間段VAS均顯著下降，其中術(shù)后加倍服用病人下降幅度最高（見表2）。

2.術(shù)后兩月焦慮程度、睡眠質(zhì)量的比較

術(shù)前后服用組及術(shù)前后加倍服用組STAI、PSQI評分顯著低于對照組，且術(shù)后加倍服用組改善效果更佳，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜ 0.05)，術(shù)前服用組與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05，見表3）。

3.兩組慢性疼痛發(fā)生率、神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生率的比較

術(shù)后2月，研究組疼痛發(fā)生率、神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生率均顯著低于對照組，組組內(nèi)比較，隨著服用劑量增加，術(shù)前后服用組發(fā)生率顯著低于術(shù)前服用組，術(shù)前后加量服用組發(fā)生率顯著低于術(shù)前服用及術(shù)前后服用組（見表4）。

表2 術(shù)后5天內(nèi)及術(shù)后兩個月 VAS的比較(±SD)

表2 術(shù)后5天內(nèi)及術(shù)后兩個月 VAS的比較(±SD)

*術(shù)前服用組與對照組比較；**術(shù)前后服用組與對照組比較；***術(shù)前后加倍服用組與對照組比較。

組別 4 h 8 h 12 h 24 h 72 h 96 h 120 h 術(shù)后兩個月對照組(n = 73) 3.56±0.62 4.17±0.80 4.11±0.83 3.89±0.90 2.94±0.64 2.22±0.88 1.50±0.92 1.48±0.85術(shù)前服用組(n = 75) 3.22±1.06 3.92±0.86 4.06±0.80 3.78±0.55 2.89±0.76 2.00±0.49 1.50±0.79 1.45±0.73研究組(n = 229)術(shù)前后服用組(n = 79) 3.20±0.89 3.06±1.20 2.94±1.60 2.82±1.24 2.35±1.11 1.71±0.69 0.88±0.86 0.72±0.58術(shù)前后加量服用組(n = 75) 3.12±0.78 3.00±1.08 2.90±0.97 2.80±0.95 2.00±0.92 1.40±0.82 0.60±0.68 0.54±0.63*X2 2.389 1.831 0.378 0.894 0.433 1.872 0.000 0.230*P 0.001 0.035 0.353 0.184 0.333 0.032 0.500 0.409**X2 2.911 6.756 5.720 6.121 4.618 3.954 4.285 6.337**P 0.002 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000***X2 3.804 7.627 8.161 7.167 8.933 5.861 6.753 7.627***P 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 F值 3.834 26.480 27.780 29.567 19.607 17.508 23.054 36.190 P值 0.01 ＜ 0.001 ＜ 0.001 ＜ 0.001 ＜ 0.001 ＜ 0.001 ＜ 0.001 ＜ 0.001

表3 術(shù)后兩月焦慮程度、睡眠質(zhì)量水平的比較(±SD)

表3 術(shù)后兩月焦慮程度、睡眠質(zhì)量水平的比較(±SD)

*術(shù)前服用組與對照組比較；**術(shù)前后服用組與對照組比較；***術(shù)前后加倍服用組與對照組比較。

組別 STAI PDQI對照組(n = 73) 40.22±11.68 5.00±1.61研究組(n = 229)術(shù)前服用組(n = 75) 39.17±5.21 4.72±1.74術(shù)前后服用組(n = 79) 34.00±6.14 2.88±1.54術(shù)前后加量服用組(n = 75) 30.00±5.60 2.35±1.53*X2 0.703 10.17*P 0.242 0.156**X2 4.024 8.282**P 0.000 0.000***X2 6.758 10.259***P 0.000 0.000 F值 29.388 50.528 P值 ＜ 0.001 ＜ 0.001

表4 術(shù)后兩月慢性疼痛、神經(jīng)病理性疼痛頻次的比較 [n (%)]

討 論

國際疼痛學(xué)會IASP對開胸術(shù)后疼痛綜合征(post-thoractomy pain syndrome, PTPS) 定義為開胸手術(shù)后手術(shù)切口部位或沿肋間神經(jīng)分布持續(xù)或再發(fā)的疼痛，疼痛持續(xù)時間超過兩個月的綜合征[5]。PTPS一般表現(xiàn)為感覺異常，燒灼感、針刺痛或蟻行感，同時可合并痛覺過敏，具有神經(jīng)病理性疼痛的特征，是一種混合性疼痛。PTPS的發(fā)生機(jī)制尚不確切，現(xiàn)研究認(rèn)為與很多因素相關(guān)，包括肋間神經(jīng)損傷與受壓、切口大小、胸壁肌肉縫合錯位、腫瘤、胸壁炎癥、病人體位和胸腔引流管的放置刺激等均有關(guān)系[6]，其中肋間神經(jīng)損傷是主要因素。目前臨床大多采用胸段硬膜外鎮(zhèn)痛椎旁神經(jīng)阻滯等有創(chuàng)方式對其進(jìn)行治療，且并無有效預(yù)防方法。吳進(jìn)[7]等研究報告指出，對術(shù)后急性疼痛進(jìn)行有效控制能顯著緩解PTPS癥狀，就此，筆者認(rèn)為，對開胸手術(shù)病人圍手術(shù)期采用加巴噴丁鎮(zhèn)痛既能有效避免有創(chuàng)鎮(zhèn)痛方式給病人帶來的機(jī)體損傷，也能有效緩解病人術(shù)后急性疼痛，從而緩解或預(yù)防PTPS。加巴噴丁化學(xué)名1-（氨基甲酸）環(huán)己烷乙酸，結(jié)構(gòu)和γ-氨基丁酸(GABA)相似，為一種白色或類白色結(jié)晶粉末，具有毒性小，療效好，耐受性好，安全性高等特性，且具有理想的藥動學(xué)特點(diǎn)。加巴噴丁最早是作為一種抗驚厥藥，后主要作為神經(jīng)病理性疼痛的一線藥物使用，近年來也逐漸用于圍術(shù)期鎮(zhèn)痛。

本研究結(jié)果顯示，研究組各組較對照組慢性疼痛發(fā)生率、神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生率均有顯著改善，且術(shù)后加倍服用組改善效果更佳。筆者認(rèn)為，加巴噴丁可能通過阻斷神經(jīng)末梢痛覺的傳導(dǎo)，持續(xù)抑制傷害性刺激的傳入和炎癥反應(yīng)，通過阻斷沖動的傳入，避免外周和中樞敏化，抑制神經(jīng)元的可塑性變化[8]，從而減輕術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生。術(shù)前后服用組、術(shù)前后加量服用組神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生率也顯著低于對照組，術(shù)后燒灼樣疼痛、針刺痛、電擊樣疼痛和觸摸痛發(fā)生率與對照組比較有統(tǒng)計學(xué)意義，提示在術(shù)前后服用組、術(shù)前后加量服用組實(shí)驗中所涉及的劑量和用藥時間方面，加巴噴丁對減輕術(shù)后神經(jīng)病理性疼痛有效。術(shù)前后服用組、術(shù)前后加量服用組組慢性疼痛發(fā)生率也低于對照組，提示術(shù)前單次給藥聯(lián)合術(shù)后持續(xù)給藥的方式相比術(shù)前單次給藥的方式使術(shù)后兩月的慢性疼痛發(fā)生率降低。Zakkar等[9]研究發(fā)現(xiàn)沒有證據(jù)表明術(shù)前單次口服加巴噴丁能有效減少胸廓術(shù)后疼痛評分，圍手術(shù)期大劑量多次給予加巴噴丁可能對減少術(shù)后慢性疼痛是有益的。術(shù)后加量服用組術(shù)后兩月的慢性疼痛與術(shù)前后服用相比，雖然差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但可觀察到術(shù)前后加倍服用組慢性疼痛及神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生率有低于術(shù)前后服用組的趨勢，筆者猜測此可能與病人機(jī)體代謝造成藥效衰減有關(guān)。Papathanasiou T等[10]人發(fā)現(xiàn)在小鼠模型中應(yīng)用加巴噴丁有劑量依賴性，選擇合適劑量的加巴噴丁對小鼠術(shù)后疼痛治療有重要意義，另有研究提示加巴噴丁在高劑量和重復(fù)劑量時對神經(jīng)病理性疼痛是有效的[11]。此外，本研究顯示研究組各組術(shù)后各時間段VAS均顯著下降，其中術(shù)后加量服用病人下降幅度最高。提示加巴噴丁能有效緩解病人急性疼痛并減輕病人術(shù)后慢性疼痛，薛照靜[12]等研究指出，對術(shù)后急性疼痛進(jìn)行有效抑制能降低病人術(shù)后慢性疼痛發(fā)生率或減輕病人慢性疼痛癥狀，與本研究結(jié)果相符。臨床應(yīng)用中繼續(xù)加大加巴噴丁劑量是否會進(jìn)一步減少術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生仍有待進(jìn)一步研究。

術(shù)前后服用組及術(shù)前后加量服用組STAI、PSQI評分顯著低于對照組，且術(shù)后加量服用組改善效果更佳，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜ 0.05)，術(shù)前服用組與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞ 0.05)，筆者分析，可能是通過降低術(shù)后兩個月慢性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生率，從而降低STAI和PSQI的評分。Calandre等[13]一篇回顧性研究發(fā)現(xiàn)，加巴噴丁不僅對治療神經(jīng)病理性疼痛有效，同時還能緩解病人的焦慮障礙。還有研究發(fā)現(xiàn)疼痛和睡眠障礙的中樞投射區(qū)臨近甚至重疊，慢性疼痛發(fā)生和睡眠障礙成正性相關(guān)[14]，加巴噴丁對睡眠障礙的治療可減少術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生發(fā)展[15]。

綜上所述，圍手術(shù)期應(yīng)用加巴噴丁可有效降低術(shù)后慢性疼痛及神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生率，減少焦慮和改善睡眠質(zhì)量。但圍術(shù)期口服加巴噴丁的最適時間和劑量需要在以后的實(shí)驗中進(jìn)一步驗證和探討。