彌散性血管內(nèi)凝血診斷標準的變遷與展望

宋景春

彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated or diffuse intravascular coagulation，DIC）是臨床常見的病理生理過程，可由感染、腫瘤、創(chuàng)傷、中毒、病理產(chǎn)科、肝病、血管病、熱射病和自身免疫性疾病等多種疾病引起。經(jīng)典DIC通常是指在上述致病因素作用下，凝血因子和血小板被激活，大量促凝物質(zhì)入血，使凝血酶增加，進而微循環(huán)中形成廣泛的微血栓，大量微血栓形成消耗了大量凝血因子和血小板，同時繼發(fā)纖維蛋白溶解功能增強，導致患者出現(xiàn)明顯的出血、休克、多器官功能障礙和溶血性貧血等臨床表現(xiàn)的綜合征。由于DIC致病因素的不同，其所對應 DIC病理生理過程和臨床特點也各有不同，故此增加了臨床診斷的難度，現(xiàn)行的診斷標準也很難對各種病因的DIC都做到精確診斷。因此，本文擬針對DIC概念的演進、DIC現(xiàn)行診斷標準的評價、DIC亞型分型診斷標準和研究展望幾個方面進行介紹。

DIC概念的演進

1928年，美國Gregory Shwartz man博士發(fā)現(xiàn)將少量的腦膜炎雙球菌培養(yǎng)濾液注射到家兔皮下，經(jīng)過8～24小時后，再將少量的同一濾液注射到靜脈中時，4～8小時左右在皮內(nèi)注射部位可引起出血和壞死等強烈的皮膚反應，這一現(xiàn)象被命名為“局部Shwartz man現(xiàn)象”。其后發(fā)現(xiàn)第一次通過靜脈注入多種小劑量細菌培養(yǎng)液，經(jīng)過8～24小時后第二次靜脈注入內(nèi)毒素，家兔除了出現(xiàn)局部皮膚損害外，還會出現(xiàn)血壓下降甚至休克、雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)壞死、急性出血壞死性胰腺炎、暴發(fā)性紫癜、血小板與粒細胞減少癥等多器官損害，這種現(xiàn)象被命名為“全身Shwartz man現(xiàn)象”。1951年，Schneider提出胎盤早剝的患者會出現(xiàn)纖維蛋白栓塞（Fibrin embolism），并將這一疾病正式命名為DIC。1955年，Stetson提出Shwartz man現(xiàn)象普遍存在凝血系統(tǒng)的顯著改變，其機理主要與內(nèi)毒素有關。同年，Crowell報道復蘇后的急性循環(huán)衰竭也會出現(xiàn)嚴重凝血紊亂；Ratnoff報道妊娠期相關疾病如胎盤早剝、羊水栓塞、宮內(nèi)死胎、先兆子癇等均可引起DIC；1956年Hardaway報道不同類型的輸血會導致血管內(nèi)凝血（Intravascular Coagulation）。1958年，美國陸軍醫(yī)院的Robert M報道用羊水靜脈注射和異型血輸注的方法成功復制狗的DIC模型，結(jié)果顯示，DIC模型組肝、肺和腎的微動脈、微靜脈和毛細血管均廣泛形成血栓，并伴有血壓下降，應用肝素治療可減輕血栓負荷。1964年，凝血瀑布學說的提出讓DIC研究者認識到DIC并不僅僅是血栓彌散形成的現(xiàn)象，而是一個涉及凝血與纖溶系統(tǒng)紊亂的多器官損害的綜合征。1969年，DONALDG. MCKAY博士發(fā)表了題為《DIC研究進展》的綜述，明確提出DIC的形成涉及血小板聚集、凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ的活化、纖維蛋白血栓形成、纖溶系統(tǒng)活化和纖維蛋白被分解成纖維蛋白單體一系列病理生理過程。DONALD同時也認為DIC的診斷應該綜合臨床表現(xiàn)、病理檢查、止血機制檢測和肝素治療試驗。當時的DIC概念已經(jīng)對DIC的病理生理過程有了較為全面的認識，但是臨床診斷要求微血栓形成的證據(jù)和出血傾向的臨床表現(xiàn)，而臨床實踐中很難直接明確診斷微血栓，這為DIC的診斷造成很大困難。2001年國際血栓止血學會（International Society on Thrombosis and Haemostasis，ISTH）將DIC定義為不同病因?qū)е戮植繐p害而出現(xiàn)以血管內(nèi)凝血為特征的一種繼發(fā)性綜合征，它既可由微血管體系受損而致，又可導致微血管體系損傷，嚴重損傷可導致多器官功能衰竭。這一定義強調(diào)了微血管體系在DIC發(fā)生中的地位，指出DIC作為各危重疾病的中間環(huán)節(jié)，終末損害是多器官功能衰竭。

DIC現(xiàn)行診斷標準及評價

1987年日本厚生?。╰he Japanese Ministry of Health，Labor and Welfare，JMHLW）頒布第一個DIC診斷積分系統(tǒng)。

該系統(tǒng)主要納入臨床癥狀、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）比率、PLT計數(shù)、纖維蛋白降解產(chǎn)物（fibrin degradation products，F(xiàn)DP）和纖維蛋白原這些臨床較普及的指標，根據(jù)不同程度的積分值來診斷DIC，評分≥7分即可診斷DIC，使DIC的臨床診斷簡便可行。JMHLW標準從典型DIC的凝血與纖溶系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)破壞的角度對DIC進行診斷，是對DIC診斷的巨大貢獻。該診斷標準提出時并未對DIC做出定義，是該評分系統(tǒng)的不足。

2001年，ISTH的科學標準委員會（the Scientific and Standardization Committee，SSC）正式頒布了目前國際上使用最廣泛的診斷標準。這個DIC診斷積分系統(tǒng)主要采用PT、PLT、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)ig）和D-二聚體等指標進行積分，積分≥5即可診斷為顯性DIC，<5分為非顯性DIC，需要繼續(xù)每日評估。相對于JMHW標準，ISTH標準去除了臨床癥狀體征，強調(diào)了DIC基礎疾病的重要性。ISTH診斷標準發(fā)布時同時確定了DIC的定義，提出了顯性DIC與非顯性DIC的概念，并強調(diào)凝血紊亂的動態(tài)觀察。ISTH診斷標準還強調(diào)了凝血系統(tǒng)分子標志物的重要性，其在非顯性DIC診斷標準中提出了可溶性纖維蛋白單體（soluble fibrin monomer complex，sFMC）、抗凝血酶（antithrombin，AT）、蛋白C（protein C，PC）、凝血酶-抗凝血酶復合物（thrombin-antithrombin complex，TAT）、纖維蛋白凝血酶原片段F1+2、纖溶酶-抗纖溶酶復合物（plasmin-antiplasmin complex，PAP）等，但是ISTH診斷標準并未給出分子標志物的具體變化范圍。同樣在顯性DIC標準中，針對D-二聚體等纖溶指標也沒有明確給出中度升高和重度升高的具體標準。根據(jù)多數(shù)文獻研究的規(guī)范，通常把D-二聚體升高到正常值范圍的2～10倍定義為中度升高，5倍以上定義為重度升高。有學者對JMHW和ISTH顯性DIC診斷標準進行比較研究，結(jié)果顯示兩者的診斷一致率為67.4%，特別是對白血病患者兩者診斷一致率較高。ISTH顯性DIC診斷標準與JMHW標準相比特異性較高，但是敏感度低，提示ISTH顯性DIC標準對診斷典型DIC效果顯著，但很難診斷出早期階段的DIC。

2005年，日本危重病協(xié)會（Japanese Association for Acute Medicine，JAAM）再次提出新的DIC診斷標準——JAAM診斷標準。出于對膿毒癥的重視，JAAM診斷標準專門納入SIRS評分，并且將血小板計數(shù)變化比率納入積分，結(jié)合常規(guī)凝血項目評分，≥4分即可診斷DIC。JAAM標準更加關注DIC的炎凝交互作用，取消了纖維蛋白原這一低敏感、高特異的指標，增加了嚴重損傷的積分比重，提高了JAAM標準對炎癥反應尤其是膿毒癥相關凝血異常的敏感度。這三種DIC診斷標準對患者死亡率的敏感度和特異度各不相同，一般來說，JAAM標準的28d死亡率敏感度最高（80%，p<0.001），而ISTH顯性DIC標準的特異度最高（71.4%，p<0.001）。近年來隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)SIRS評分對預后的判斷價值不大。2016年，膿毒癥的定義進行了第三版更新，取消了SIRS的概念。因此，同年JAAM就對DIC診斷標準進行了修訂。修訂后JAAM診斷標準更偏重膿毒癥，以AT3作為評價指標取代SIRS評分，以AT3活性≤70%積1分，>70%不積分評價DIC。研究結(jié)果顯示，新版JAAM診斷標準對DIC患者的死亡率判斷與原JAAM診斷標準類似，其益處在于引入AT3指標可能對膿毒癥患者啟動抗凝治療的時機更加敏感。

此外，韓國血栓與止血學會（KoreanSociety of Thrombosis and Haemostasis，KSTH）在2007年也頒布DIC的診斷標準，該標準主要納入血小板計數(shù)、PT、APTT、纖維蛋白原和D-二聚體，總分采用3分制。有研究報道在131例患者中評價DIC患者，KSTH標準與ISTH相比診斷符合率為85%。2012年意大利血栓與止血學會頒布的《DIC診斷與治療指南》中對于可疑DIC患者，建議應用ISTH、JMWH、JAAM評分，但不建議使用KSTH標準。

DIC亞型的診斷標準

因為感染、腫瘤、創(chuàng)傷、中毒、病理產(chǎn)科、肝病、血管病、熱射病和自身免疫性疾病等多種疾病均可引起DIC，因此ISTH的DIC診斷標準致力于用一種標準涵蓋所有病因引起的DIC。但是越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，不同病因引起的DIC在病理生理機制上有所不同，因此診斷標準也應有所不同。例如我國1999年第六屆全國血栓與止血會議（武漢）制定的DIC診斷標準就包括針對肝病和白血病的特殊標準。2014年4月，日本學者Hideo Wada按照DIC的臨床癥狀（病理機制）將DIC分為四種類型，即出血型（高纖型）、器官衰竭型（高凝低纖型）、大出血型（消耗型）和無癥狀型（前期）。出血型（高纖型）以纖溶亢進機制為主，臨床主要表為出血，常見于創(chuàng)傷、白血病、產(chǎn)科疾病或主動脈瘤；器官衰竭型（高凝低纖型）以高凝低纖溶機制為主，臨床主要表為微血栓導致的器官衰竭，常見于膿毒癥；大出血型（消耗型）常見于嚴重外傷或產(chǎn)科疾病導致凝血因子嚴重消耗的患者，無癥狀型（前期）患者可僅有實驗室檢查異常而不表現(xiàn)臨床癥狀。這種分類方法有機結(jié)合病因、病理機制和臨床表現(xiàn)的分型，對臨床治療有一定的指導意義。

膿毒癥所引起的DIC是經(jīng)典DIC的病理生理過程，可分為經(jīng)典的高凝期、消耗性低凝期、繼發(fā)性纖溶亢進期，主要機制包括促凝機制上調(diào)、生理性抗凝機制受損和纖溶抑制。

2014年，日本學者Hiroyasu Ishikura等提出應用JAAM DIC診斷標準聯(lián)合膿毒癥診斷標準制定新的膿毒癥性DIC診斷標準。研究篩選出兩個新的膿毒癥性DIC分子標志物Presepsin和PC。Presepsin是CD14的N端片段，亦稱可溶性CD14亞型（sCD14-ST）。符合JAAM-DIC診斷標準的患者根據(jù)Presepsin和PC可分為三層：重度，presepsin>900 pg/mL且PC<45%；輕度，presepsin<650 pg/mL且PC>45%，或650 < presepsin<900 pg/mL并PC>55%；中度，即處于輕中度之間。該診斷標準對膿毒癥性DIC診斷的靈敏度和特異度依次為80.7%和87.5%，輕中重度分級的死亡率依次為7.14%、15.4%，和28.6%。這樣的診斷標準因為新型分子標記物在臨床檢驗中的限制，很難在實際工作中應用。在膿毒癥3.0定義頒布后，日本學者Iba T也相應提出新的膿毒癥性凝血病的診斷標準。標準納入PT比率、血小板計數(shù)和序貫器官衰竭（SequentialOrgan Failure Assessment，SOFA）評分三項指標，評分≥4分或前兩項凝血相關積分之和>2分即可診斷（詳見表1）。該標準對死亡率預測價值優(yōu)于JAAM-DIC診斷標準（38.4% vs 34.7%）。

創(chuàng)傷大出血引發(fā)的凝血障礙也是近年來研究的熱點問題，對于創(chuàng)傷時的凝血障礙是創(chuàng)傷性凝血病還是DIC的一種亞型還有不少爭議。1975年，B.Schiefer等就提出了消耗性凝血病的概念，并闡述了DIC和消耗性凝血病的病理生理機制的區(qū)別，即DIC以廣泛的血管內(nèi)纖維素沉積為特征，而后者以凝血因子消耗造成出血為特征。后續(xù)臨床研究中也出現(xiàn)了急性創(chuàng)傷性凝血病（acute traumatic coagulopathy，ATC）、創(chuàng)傷性凝血障礙（trauma-inducedcoagulopathy，TIC）、創(chuàng)傷早期的凝血病（early coagulopathy trauma）等諸多名詞。2008年，美國學者John R.Hess在創(chuàng)傷雜志（Journal of Trauma）提出了“急性創(chuàng)傷休克性凝血病”（Acute Coagulopathy of TraumaShock，ACoTS）的概念，強調(diào)ACoTS的主要發(fā)病機制包括組織損傷、休克、血液稀釋、低體溫、酸中毒和炎癥反應這六個方面，并強調(diào)ACoTS與DIC應該作為兩種疾病來處理。

日本學者Gando則認為創(chuàng)傷性凝血病本質(zhì)上是DIC的纖溶型，在急診創(chuàng)傷患者接受急診醫(yī)療干預之前就已出現(xiàn)，創(chuàng)傷、外科手術、感染和缺血再灌注損傷所帶來的炎癥、神經(jīng)內(nèi)分泌異常、凝血和纖溶失衡都只是機體的非特異反應，血液稀釋和低體溫僅是開始救治創(chuàng)傷后才出現(xiàn)的會影響DIC發(fā)展的因素。因此，ACoTS的概念并不具備獨立提出的條件，反而不如應用DIC纖溶型（或出血型）更適合。臨床診斷方面，創(chuàng)傷性凝血病目前常采用的診斷標準為：在明確創(chuàng)傷病史的前提下，APTT>35S和/或INR>1.2。這個診斷標準相對于DIC評分法比較寬松。2014年，學者Akiko Oshiro應用DIC評分法分析了562名創(chuàng)傷性凝血病患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷早期DIC患者的高FDP、D-二聚體水平和高FDP/D-二聚體比率可以判定纖溶型DIC。纖溶型DIC會持續(xù)展現(xiàn)為低水平的PLT計數(shù)、纖維蛋白原水平和抗凝血酶活性，以及較高的INR、FDP和D-二聚體水平。血栓彈力圖（thrombelastography，TEG）在評價創(chuàng)傷患者凝血功能障礙及指導成分血輸注方面具有顯著臨床價值，對凝血異常的靈敏度高于普通凝血檢查項目。筆者對應用TEG診斷128例創(chuàng)傷患者進行回顧性研究，結(jié)果顯示采用TEG評分總分≥2分作為TEG？DIC診斷標準，診斷DIC的發(fā)病率要高于ISTH—DIC診斷標準（TEG積分項目：R>582s=1；K>394s=1；Angle<39°=1；MA<39.5mm=1）。

研究展望

DIC作為一種臨床綜合征，迄今尚無金標準的診斷方法，采用積分法是目前主流的臨床診斷方法，但是因為積分法納入的診斷項目要考慮臨床開展的可操作性，也可能影響到DIC診斷的敏感度和特異度。所以，要細化DIC分期、分型的早期診斷標準，勢必需要篩選靈敏度和特異度都比較高的分子標志物。

目前針對DIC研究的分子標志物很多，涉及到血管內(nèi)皮功能損傷、血小板活化、凝血系統(tǒng)啟動、抗凝機制和纖溶活化等諸多方面，如何篩選到高效且便于開展的分子標志物，仍是下一步研究的重點。全血監(jiān)測設備針對凝血功能監(jiān)測具有明顯優(yōu)勢，但對于DIC尚缺乏廣泛認可的診斷標準，這也是后續(xù)研究的方向。（編輯 冀青艷）