非感染性葡萄膜炎的系統(tǒng)治療進展

張雨晴，邵 毅，周 瓊

0引言

炎癥性眼病，如葡萄膜炎和鞏膜炎，是全世界失明和視力損害的重要原因[1-4]，其中以葡萄膜炎最多見。葡萄膜炎是累及葡萄膜、視網膜、視網膜血管以及玻璃體的一組炎癥性眼病，臨床癥狀主要有視力下降、眼紅、眼痛、畏光、流淚、飛蚊癥等[5]。由于其主要影響青壯年，治療棘手，易于反復發(fā)作，治療不及時或處理不當易導致盲目，因此受到全球眼科學界的重視。 葡萄膜炎主要包括感染性葡萄膜炎和非感染性葡萄膜炎兩大類。當患者出現(xiàn)葡萄膜炎時，需要確定病因以指導研究和治療[6]。感染性葡萄膜炎常見的病原體有弓形蟲、弓蛔蟲、結核、梅毒、病毒、細菌和真菌等，通常需要特異性藥物治療，早期診斷和正確的治療后，患者視力預后較好。而非感染性葡萄膜炎因其病因復雜、發(fā)病率高等導致預后常不理想。

1非感染性葡萄膜炎

在發(fā)達國家，非感染性葡萄膜炎占所有導致失明病例原因的10%～15%[7]。導致患者視力喪失的常見原因有囊樣黃斑水腫(cystic macular edema，CME)、繼發(fā)性白內障、高眼壓(high ocular pressure，HOP)和玻璃體混濁(vitreous opacity，VO)[8]。動物實驗和部分臨床試驗數(shù)據(jù)支持T細胞在葡萄膜炎發(fā)展中的關鍵作用[9-23]。在環(huán)境和多基因影響的背景下，非感染性葡萄膜炎的發(fā)病機制被認為是免疫系統(tǒng)內調節(jié)和炎癥機制之間的不平衡[24]。非感染性葡萄膜炎被認為是由T細胞介導的自身免疫性炎癥反應。在發(fā)病時外周血中的白細胞介素(interleukin，IL)、干擾素(interferon，IFN)等細胞因子作用活躍，它們被發(fā)現(xiàn)與非感染性葡萄膜炎的發(fā)生、發(fā)展、靜止密切相關。

2非感染性葡萄膜炎系統(tǒng)治療的歷史

醫(yī)療發(fā)展經歷了傳統(tǒng)醫(yī)學、實驗醫(yī)學和現(xiàn)代系統(tǒng)醫(yī)學發(fā)展時期。中醫(yī)古代醫(yī)籍中未見“葡萄膜炎”的病名，結合其臨床特點可歸為“瞳神緊小”、“瞳神干缺”、“云霧移睛”等范疇。古代對眼病的治療除了內服藥物外，還有洗眼法、滴藥法、冷敷法、熱敷法、熏眼法、按摩法等。從上世紀五十年代開始，口服激素就已經是治療眼部炎癥的手段之一，首選潑尼松，通常治療非感染性葡萄膜炎的初始劑量是1mg/kg，連續(xù)用藥1mo以上直到炎癥被控制為止。而治療急性發(fā)作的非感染性葡萄膜炎與白塞病相關的葡萄膜炎，靜脈注射大劑量甲潑尼龍有一定療效[25]。

3非感染性葡萄膜炎系統(tǒng)治療的現(xiàn)狀

葡萄膜炎導致的眼內炎癥是一個慢性反復的過程，可能是單側眼發(fā)病，也可能是雙側眼發(fā)病。這既是產生許多眼部并發(fā)癥的主要原因，又是需要長期治療的主要原因。因此，抗炎免疫抑制劑成為治療非感染性葡萄膜炎的主要藥物。非感染性葡萄膜炎的治療重點是抑制過度的自身免疫反應，同時應注意減輕藥物的副作用，防止眼組織損傷加重，最大程度地保護視功能。免疫抑制治療的目的包括：保持和恢復視力，緩解相關癥狀，維持患者的生活質量[26]。目前非感染性葡萄膜炎的治療指南需要一種快速控制炎癥的方法，通常是使用局部或全身性皮質類固醇[27]，以糖皮質激素為代表。如今，糖皮質激素仍是非感染性葡萄膜炎治療的主要藥物。 2000年JABS等組成的專家小組制定了葡萄膜炎治療指南，2005年葡萄膜炎標準化命名工作組對它進行了加強與完善，活動期的葡萄膜炎患者需要使用大劑量糖皮質激素(局部或全身系統(tǒng)性用藥)快速控制眼部炎癥，如3mo內連續(xù)使用潑尼松或同類藥物≥10mg/d仍不能控制炎癥，指南建議添加免疫調節(jié)療法作為節(jié)制激素療法，從而減少長期系統(tǒng)性使用糖皮質激素所帶來的嚴重副作用。免疫調節(jié)藥物已經在葡萄膜炎患者中被廣泛使用了幾十年[28]。在大多數(shù)患者中，添加免疫抑制劑可控制眼部炎癥[29]。目前治療所用的免疫抑制劑包括激素和激素替代制劑，激素仍然是主要的免疫抑制劑。傳統(tǒng)的治療以糖皮質激素和免疫抑制劑為主，主要是非特異性地抑制免疫反應，療效有限，且不良反應較大。隨著現(xiàn)代免疫學和分子生物學技術的發(fā)展，一些針對葡萄膜炎發(fā)病環(huán)節(jié)的新型藥物，特別是生物制劑，逐漸應用于臨床。

3.1糖皮質激素糖皮質激素的抗炎效應是通過抑制轉錄因子如NF-κB和AP1的活化實現(xiàn)的，給藥方式包括全身給藥和局部給藥。全身給藥方式包括口服和靜脈注射；局部給藥方式包括局部點藥、球周注射、玻璃體內注射、眼球內埋置和眼部藥物直流電離子導入。但是，由于全身使用糖皮質激素會帶來血糖升高、全身性高血壓、骨密度降低、抑郁和體質量增加等不良影響，糖皮質激素的全身使用受到限制[30]。

3.2抗代謝藥抗代謝藥主要通過抑制核酸生成來抑制細胞增殖。常用于治療非感染性葡萄膜炎的藥物包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和麥考酚酸酯。甲氨蝶呤通過抑制二氫葉酸合成酶來抑制快速分裂的細胞，因此可以作為激素減量療法的一線用藥或抗眼部炎癥廣譜用藥的輔助用藥。硫唑嘌呤是一種前體藥物，能在肝臟中以活化形式6-巰基嘌呤存在，后者能與嘌呤代謝產物相互干擾，對DNA和RNA的合成及RNA的轉運產生重要影響，從而抑制分裂的免疫細胞。麥考酚酸酯通過抑制抗體的產生來抑制淋巴細胞參與炎癥反應，與糖皮質激素或另一種免疫調節(jié)劑聯(lián)合應用均有較好的治療效果。

3.3 T細胞抑制劑

3.3.1環(huán)孢霉素環(huán)孢霉素是一種來源于真菌的11-氨基酸環(huán)肽，能通過與親環(huán)素(通過綁定磷酸酶來抑制核因子的胞質轉運)形成復合物優(yōu)先抑制抗原誘發(fā)的T淋巴細胞的信號轉導，從而抑制淋巴因子和抗凋亡蛋白的表達。環(huán)孢霉素能有效治療眼部的炎癥性疾病，聯(lián)合應用環(huán)孢素和糖皮質激素或其他免疫抑制劑能有效治療非感染性葡萄膜炎，并且最大限度地減少糖皮質激素和其他有毒藥物的副作用[31]。

3.3.2他克莫司他克莫司(tacrolimus)又名FK506，是從鏈霉菌屬(streptomyces tsukubaensis)第9993株發(fā)酵產物中分離出來的一種新型大環(huán)內酯類免疫抑制劑[32]。他克莫司綁定于細胞內結合蛋白-FK-結合蛋白而與磷酸酶聯(lián)合，抑制T細胞的激活和細胞因子的產生。

3.4烷化劑烷化劑通過使DNA烷基化導致DNA交聯(lián)而抑制DNA的合成，常用的烷化劑有環(huán)磷酰胺和苯丁酸氮芥。環(huán)磷酰胺的活化代謝產物能使DNA和RNA的嘌呤烷基化交聯(lián)并破壞細胞分裂，最終導致T細胞和B細胞數(shù)目減少。苯丁酸氮芥與環(huán)磷酰胺作用機制類似，能用烷基代替氫離子使DNA交聯(lián)而干擾DNA的復制和轉錄，對于體液和細胞免疫均有抑制效應。因為烷化劑有嚴重的副作用，所以僅用于治療效果不佳或嚴重的葡萄膜炎。

3.5生物制劑生物靶向制劑能特異性針對某一炎癥介質，阻斷疾病的發(fā)展過程，顯示出良好的療效。幾種常見的治療非感染性葡萄膜炎的生物靶向制劑如下。

3.5.1抗腫瘤壞死因子生物制劑腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)是一種在非感染性葡萄膜炎中起重要作用的促炎因子，通過抑制TNF-α可以治療非感染性葡萄膜炎。TNF-α抑制劑包括：英夫利昔單抗、阿達木單抗、依那西普、高利單抗。由于妥珠單抗和伐利木單抗應用于臨床的時間較短，因此相關的臨床經驗比較有限。

3.5.2干擾素病毒等干擾素(IFN)誘生劑作用于細胞后會產生一種具有干擾病毒復制、抗腫瘤和參與免疫調節(jié)等功能的糖蛋白，具有抗病毒作用，增強 NK細胞的細胞毒作用，增強抗體依賴性細胞的細胞毒作用、抗細胞增生作用和抗血管生成作用等。體外研究發(fā)現(xiàn)葡萄膜炎患者產生的IFN-α較正常人減少。已經成功用于葡萄膜炎治療的有重組人類IFN-α-2a和IFN-α-2b。IFN-α-2a能有效治療白塞病相關的葡萄膜炎，也能有效治療非感染性葡萄膜炎中的慢性或難治性黃斑囊樣水腫。IFN-α-2b能有效治療白塞病。

3.5.3利妥昔單抗利妥昔單抗是一種嵌合的單克隆抗體，它作用于CD20(一種B細胞標記物)，能導致B細胞減少，同時可以使應用依那西普、硫唑嘌呤和強的松龍無效的與白塞病相關的視網膜血管炎患者的炎癥得到控制，并且隨訪24mo無復發(fā)[33]。

4結論

有效而迅速地控制炎癥是治療的主要目標[34]。近年來，治療非感染性葡萄膜炎出現(xiàn)了許多新的選擇，然而每種現(xiàn)存的治療方案都存在優(yōu)缺點。目前，糖皮質激素仍然是非感染性葡萄膜炎患者的首選用藥，但其副作用也不容忽視，特別是在慢性病例的治療過程中。免疫抑制劑對非感染性葡萄膜炎的治療取得了一些臨床效果，但毒副作用使其應用受到限制。生物制劑治療針對的是非感染性葡萄膜炎的發(fā)病機制，因此比傳統(tǒng)免疫抑制治療更具特異性。當傳統(tǒng)的免疫抑制療法無效或不能耐受時，生物制劑成為有針對性的選擇。但生物制劑也有薄弱的地方，其本質可能帶來的抗原抗體反應、對信號傳導的調控不可預知、臨床試驗的驗證不足等都是需要擔憂的。目前看來，非感染性葡萄膜炎的系統(tǒng)治療還有很長一段路要走，但我們相信隨著對自身免疫性疾病研究和了解的不斷深入，新的藥品和更好的治療方法將會不斷出現(xiàn)。