多囊卵巢綜合征與腸道菌群

葉凌霞 洪潔

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科，上海市內(nèi)分泌代謝病臨床醫(yī)學(xué)中心，上海市內(nèi)分泌代謝病研究所 200025

多囊卵巢綜合征( PCOS) 是育齡女性最常見的內(nèi)分泌疾病，其臨床特征主要表現(xiàn)為高雄激素血癥、排卵功能障礙及卵巢多囊表現(xiàn)。作為一種復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，PCOS 的具體發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確。同時(shí)PCOS 患者更易合并胰島素抵抗、肥胖、慢性炎性反應(yīng)等代謝異常。而腸道菌群可通過與宿主細(xì)胞的相互作用以及對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝取、轉(zhuǎn)化作用等，參與上述代謝異常的發(fā)生、發(fā)展。本文通過概述PCOS 與腸道菌群關(guān)系的研究進(jìn)展，為后續(xù)PCOS 發(fā)病機(jī)制研究與臨床治療提供可能方向。

1 PCOS 患者和動(dòng)物模型腸道菌群的總體改變

Lindheim 等［1］發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照女性相比，正常體重的PCOS患者腸道菌群α 多樣性顯著下降，同時(shí)伴有柔膜菌門及擬桿菌門相對(duì)豐度的下降。Torres等［2］還發(fā)現(xiàn)，PCOS患者腸道中布勞特氏菌屬、羅氏菌屬、瘤胃球菌屬等豐度下降，卟啉單胞菌屬、嗜糞擬桿菌等豐度升高。Insenser等［3］則發(fā)現(xiàn)，肥胖和非肥胖的PCOS患者腸道中的鏈型桿菌屬、坎氏菌屬相對(duì)豐度均顯著升高。

采用來曲唑誘導(dǎo)產(chǎn)生PCOS 動(dòng)物模型，Kelley等［4］發(fā)現(xiàn)，PCOS 小鼠腸道菌群α 多樣性顯著下降，同時(shí)還伴有擬桿菌門豐度下降及部分厚壁菌門豐度升高。而Guo等［5］則發(fā)現(xiàn)，PCOS 大鼠腸道菌群中乳桿菌屬、瘤胃球?qū)?、梭菌屬豐度下降，普氏菌屬豐度升高。

2 腸道菌群與PCOS 臨床表現(xiàn)的相關(guān)性

2．1 腸道菌群與高雄激素血癥的相關(guān)性 高雄激素血癥是PCOS 核心特征之一。過高的雄激素會(huì)刺激卵巢基質(zhì)增生，導(dǎo)致卵泡閉鎖及成熟障礙，進(jìn)而出現(xiàn)排卵障礙，即表現(xiàn)為月經(jīng)周期紊亂及卵巢多囊表現(xiàn)。Torres等［2］發(fā)現(xiàn)，PCOS患者的腸道菌群α 多樣性與宿主雄激素水平呈現(xiàn)明顯負(fù)相關(guān)。除外生物多樣性，Insenser等［3］還發(fā)現(xiàn)，部分菌群，主要是拉烏爾菌屬和坎氏菌屬豐度與宿主雄激素水平呈正相關(guān)。說明腸道菌群和宿主雄激素水平確實(shí)存在某種聯(lián)系。

而在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，Guo 等［5］將健康對(duì)照大鼠的糞便及乳桿菌分別移植至兩組PCOS大鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)移植后雄激素水平較前下降均超過20%，大鼠的發(fā)情周期及卵巢多囊表現(xiàn)也得到顯著改善，進(jìn)一步證實(shí)了腸道菌群對(duì)宿主雄激素水平的影響。

2．2 腸道菌群與胰島素抵抗的相關(guān)性 50% ～70%的PCOS患者存在胰島素抵抗，且其發(fā)生并不完全依賴于肥胖。胰島素抵抗是PCOS主要發(fā)病機(jī)制之一，可增強(qiáng)上游黃體生成素對(duì)卵巢的調(diào)控作用;加強(qiáng)腎上腺合成雄激素的功能; 還可通過對(duì)肝臟的影響，抑制肝臟合成性激素結(jié)合球蛋白( SHBG) ，減少血清中雄激素與SHBG的結(jié)合，引起游離睪酮水平的升高。

目前，越來越多研究證明腸道菌群和胰島素抵抗密切相關(guān)。Le Chatelier等［6］發(fā)現(xiàn)，與腸道菌群基因計(jì)數(shù)高的人群相比，基因計(jì)數(shù)低的人群具有更高的胰島素抵抗水平。Karlsson等［7］則通過檢測(cè)包括正常糖耐量、糖耐量異常、2 型糖尿病在內(nèi)的145 位歐洲女性的腸道菌群，發(fā)現(xiàn)3 組人群的腸道菌群存在顯著差異，且腸擬桿菌等部分菌群豐度與血清胰島素水平明顯相關(guān)。此外，Vrieze等［8］將來自瘦供體的腸道菌群移植到合并有代謝綜合征的受試者腸道，發(fā)現(xiàn)后者的胰島素敏感性顯著改善，進(jìn)一步驗(yàn)證了腸道菌群對(duì)胰島素敏感性的影響。

而在PCOS 中，Insenser 等［3］對(duì)比健康女性，發(fā)現(xiàn)PCOS患者的胰島素抵抗水平更高，且其胰島素敏感性與腸道奇異菌屬和斯氏菌屬的豐度呈負(fù)相關(guān)，提示PCOS 患者胰島素抵抗程度與腸道菌群存在一定聯(lián)系。

2．3 腸道菌群與肥胖的相關(guān)性 PCOS 患者中肥胖的合并率超過50%。肥胖不僅影響代謝健康，而且是心血管事件、某些腫瘤等的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

研究證實(shí)，腸道菌群可通過影響宿主能量獲取與儲(chǔ)存，從而影響肥胖發(fā)生?？傮w而言，肥胖患者的腸道菌群生物多樣性下降，并伴有擬桿菌門/厚壁菌門比值的下降［3，6］。而在飲食干預(yù)或代謝性手術(shù)后，伴隨體重的顯著下降，該比值亦顯著升高［9-10］。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，B?ckhed等［11］證實(shí)，將肥胖小鼠的糞便移植給無菌小鼠可以促使其肥胖發(fā)生。而Ridaura等［12］則證實(shí)，移植來源于瘦者的腸道菌群可以顯著改善小鼠的肥胖表型。

在PCOS 中，Insenser等［3］對(duì)比肥胖和非肥胖患者，發(fā)現(xiàn)合并肥胖的PCOS患者腸道菌群β 多樣性明顯下降，但在非PCOS人群中并未發(fā)現(xiàn)上述差異。這或許也提示PCOS患者的腸道菌群與肥胖間存在獨(dú)特的聯(lián)系。

2．4 腸道菌群與慢性炎性反應(yīng)的相關(guān)性 慢性炎性反應(yīng)也是PCOS 的重要特征之一，參與肥胖、胰島素抵抗等代謝異常的發(fā)生。

腸道菌群與宿主慢性炎性反應(yīng)存在密切聯(lián)系。Le Chatelier等［6］發(fā)現(xiàn)，腸道菌群基因計(jì)數(shù)低的人群具有更高的白細(xì)胞計(jì)數(shù)和超敏C 反應(yīng)蛋白水平。Martínez等［13］發(fā)現(xiàn)，腸道糞桿菌屬和瘤胃球?qū)儇S度與宿主超敏C 反應(yīng)蛋白水平呈負(fù)相關(guān)，而Schirmer等［14］則發(fā)現(xiàn)，腸道羅氏菌屬、瘤胃球?qū)儇S度均與白細(xì)胞介素-6水平呈負(fù)相關(guān); 嗜膽菌屬等豐度與腫瘤壞死因子-α水平呈負(fù)相關(guān)。

與體重指數(shù)匹配的非PCOS 人群相比，PCOS患者的超敏C 反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞計(jì)數(shù)等慢性炎性反應(yīng)指標(biāo)均顯著升高［15］。且其淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與腸道柔膜菌門豐度呈顯著負(fù)相關(guān)，提示PCOS患者的慢性炎性反應(yīng)可能與其腸道菌群存在某些聯(lián)系［1］。

3 腸道菌群在PCOS 發(fā)生中的可能機(jī)制

3．1 腸道黏膜屏障損傷在PCOS 發(fā)生中的可能作用 腸道黏膜屏障是阻止腸內(nèi)有害物質(zhì)及生物進(jìn)入人體的天然屏障，由黏膜上皮、黏液、分泌性免疫球蛋白、腸道相關(guān)淋巴組織、膽鹽及腸道菌群等組成。黏膜屏障損傷可引起“漏腸”，使腸道革蘭陰性菌來源的脂多糖入血形成內(nèi)毒素血癥，激活免疫反應(yīng)，引起全身性慢性炎性反應(yīng)，進(jìn)一步引起胰島素受體功能異常，介導(dǎo)胰島素抵抗的發(fā)生。

Lindheim 等［1］發(fā)現(xiàn)，PCOS患者黏膜屏障通透性指標(biāo)( 血清連蛋白、二胺氧化酶) ，以及內(nèi)毒素血癥相關(guān)指標(biāo)( 脂多糖結(jié)合球蛋白) 等均顯著升高。Zhang等［16］還發(fā)現(xiàn)，PCOS患者的血清連蛋白水平升高不僅與胰島素抵抗程度相關(guān)，而且與月經(jīng)規(guī)律程度呈負(fù)相關(guān)。PCOS患者更為顯著的腸道黏膜屏障受損及其與卵巢功能的相關(guān)性，均提示腸道菌群可能通過這種方式影響PCOS發(fā)病。

3．2 腸道菌群組成改變?cè)赑COS發(fā)生中的可能作用既往研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期高糖、高脂飲食會(huì)引起腸道菌群失調(diào)，而PCOS患者中該飲食習(xí)慣更為常見［17］。換言之，PCOS患者更易出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)。而腸道菌群失調(diào)對(duì)于腸道黏膜屏障、宿主代謝和免疫等的影響，大多通過其代謝產(chǎn)物發(fā)揮作用。

3．2．1 短鏈脂肪酸( SCFA) 腸道中的許多微生物具有酵解產(chǎn)生乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽等SCFA的能力。SCFA不僅具有增強(qiáng)結(jié)腸黏膜細(xì)胞合成黏蛋白，為黏膜上皮提供必需能量，幫助維持屏障功能的作用;也能調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞生長(zhǎng)、抑制免疫反應(yīng); 還能作為腸道神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)的信號(hào)分子［18］。

PCOS 中豐度下降的羅氏菌屬、瘤胃球菌屬、布勞特氏菌屬、梭菌屬均具有上述能力［18］。這些菌屬豐度下降，使腸道內(nèi)SCFA 合成減少，進(jìn)一步導(dǎo)致腸道黏膜通透性增加和宿主代謝惡化。

3．2．2 氨基酸 氨基酸不僅是蛋白質(zhì)和多肽的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，也作為生物活性分子在各種信號(hào)通路及代謝途徑中發(fā)揮作用。許多腸道微生物均具有合成包括支鏈氨基酸( BCAA) 在內(nèi)的多種氨基酸的能力。BCAA主要指亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸，其升高已證實(shí)與胰島素抵抗、糖尿病等多種代謝異常密切相關(guān)［19］。

Chang 等［20］發(fā)現(xiàn)，PCOS患者BCAA水平升高，且與胰島素抵抗程度、游離睪酮水平均呈正相關(guān)。PCOS大鼠腸道中豐度升高的普氏菌屬［5］，也已被證實(shí)具有增加循環(huán)BCAA水平、加重胰島素抵抗、惡化糖代謝的作用［21］。腸道菌群對(duì)宿主氨基酸代謝的影響可能是其影響PCOS發(fā)生的機(jī)制之一。

3．2．3 膽汁酸 初級(jí)膽汁酸在肝臟合成，而后在腸道微生物的作用下脫羧轉(zhuǎn)化為次級(jí)膽汁酸。膽汁酸不僅可以通過磷脂酰肌醇3 激酶/絲氨酸-蘇氨酸激酶通路直接改善胰島素信號(hào)，也可與受體結(jié)合發(fā)揮作用［22］。膽汁酸與受體結(jié)合后，可促進(jìn)腸道內(nèi)皮細(xì)胞合成、分泌成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-19，從而激活線粒體功能，增強(qiáng)胰島素敏感性［23］。

此前研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者血清膽汁酸水平下降［24］。而在妊娠糖尿病人群中，具有PCOS病史的患者成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-19水平亦更低［25］。這或許也是腸道菌群影響PCOS發(fā)病的機(jī)制之一，但其背后腸道菌群的具體貢獻(xiàn)仍需更多研究證實(shí)。

3．3 腸-腦軸在PCOS 發(fā)生中的可能作用 腸-腦軸是機(jī)體調(diào)節(jié)能量平衡的重要結(jié)構(gòu)，主要由中樞神經(jīng)系統(tǒng)及調(diào)節(jié)激素構(gòu)成，后者包括胃腸道激素、神經(jīng)肽Y 等。生理狀態(tài)下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)接收胃腸道在機(jī)械、營(yíng)養(yǎng)素等刺激下產(chǎn)生并通過迷走神經(jīng)傳導(dǎo)的饑餓/飽腹信號(hào)，同時(shí)也接收胃腸道激素的信號(hào)，綜合調(diào)節(jié)食欲。胃腸道激素由腸道內(nèi)分泌細(xì)胞分泌，從功能上包括兩大類:一類是促進(jìn)食欲的激素，即饑餓激素( ghrelin) ;另一類是抑制食欲的激素，包括膽囊收縮素、胰高血糖素樣肽、多肽YY 激素等。既往的許多研究均已證實(shí)，腸道菌群可以通過對(duì)胃腸激素的影響調(diào)節(jié)食欲，進(jìn)而調(diào)控機(jī)體能量平衡。

目前關(guān)于PCOS 食欲情況的研究結(jié)果并不完全一致。部分研究并未發(fā)現(xiàn)PCOS患者和對(duì)照組的食欲差異［26］。但Moran等［27］則認(rèn)為PCOS患者更易出現(xiàn)饑餓感。而在腸道激素水平上，與正常人相比，PCOS患者空腹ghrelin水平在不同研究中具有較大異質(zhì)性，但餐后ghrelin抑制程度明顯受限［26-28］。而空腹膽囊收縮素、胰高血糖素樣肽、多肽YY 激素水平在PCOS患者中暫未發(fā)現(xiàn)顯著差異［26-27］。但也有研究發(fā)現(xiàn)其餐后刺激性升高程度受到一定抑制［28］。這都提示PCOS患者中胃腸激素相關(guān)食欲調(diào)節(jié)的改變，也提示腸道菌群可能通過影響腸道激素對(duì)食欲的調(diào)控，參與PCOS的發(fā)生。

4 腸道微生物制劑對(duì)PCOS 患者的干預(yù)進(jìn)展

正因?yàn)槟c道菌群對(duì)人體健康的顯著影響，近年來越來越多的腸道微生物制劑開始走入臨床。很多研究已證實(shí)，這些制劑不僅可以減輕胰島素抵抗，改善脂代謝，還能調(diào)節(jié)免疫，減輕炎性反應(yīng)。

一些研究已開始嘗試在PCOS 患者中應(yīng)用這些微生物制劑，但目前得到的結(jié)果并不完全一致。在代謝轉(zhuǎn)歸上，一項(xiàng)最近的薈萃分析共列入7 項(xiàng)研究，合計(jì)471 位受試者，研究持續(xù)8 ～12 周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，干預(yù)后PCOS患者的空腹胰島素、甘油三酯、高密度脂蛋白-膽固醇水平均得到顯著改善，但體重、體重指數(shù)、空腹血糖、炎性指標(biāo)、胰島素抵抗程度等并無顯著改變［29］。此外，還有研究觀察到干預(yù)后患者血清睪酮水平的下降［30］。這些研究均提示腸道微生物制劑對(duì)PCOS臨床轉(zhuǎn)歸具有一定作用，但其具體機(jī)制與療效仍需更多研究支持。

5 展望

以上種種證據(jù)顯示，PCOS與腸道菌群存在密切聯(lián)系，腸道菌群可能通過多種機(jī)制、途徑影響PCOS的發(fā)生進(jìn)展。目前相關(guān)研究并不完善，仍值得進(jìn)一步探索。深入研究或許可以為未來PCOS患者的臨床治療提供新的方向。