缺血修飾清蛋白與糖尿病及其并發(fā)癥

張亞迪 張曉梅 孫衛(wèi)華

蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科 233000

缺血修飾清蛋白( IMA) 是近年發(fā)現(xiàn)的一種可作為缺血標(biāo)志物的蛋白。在急性冠脈綜合征( ACS)發(fā)作時，因為缺血而被修飾的人血清白蛋白( HSA) ，被稱為IMA［1］。研究發(fā)現(xiàn)，IMA 在高血糖、糖尿病并發(fā)大血管病變及糖尿病微血管病變時均呈升高趨勢，并與病變程度密切相關(guān)，故定期監(jiān)測IMA水平可能對糖尿病并發(fā)癥的早期預(yù)防、早期診斷以及治療有重要意義。本文就IMA 與糖尿病及其并發(fā)癥的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 IMA 概述

HSA 在人體內(nèi)含量豐富，正常人群為35 ～50 g/L，由585 個氨基酸殘基組成，相對分子質(zhì)量為66 500，由肝臟合成，半衰期約為19 d，具有多種生理功能，功能之一就是其NH2末端可與一系列金屬離子結(jié)合而進(jìn)行轉(zhuǎn)運［2］。HSA 占人血清總蛋白的一半，參與血漿膠體滲透壓的形成［3］。它的主要作用為運輸體內(nèi)一些小分子，如膽固醇、脂肪酸等［4-5］。重要的是，白蛋白是一種重要的無機(jī)離子載體，可運載正常生理功能所需的Ca2+、Cu2+、Zn2+等［6］。目前已經(jīng)確定了白蛋白的4 個有選擇性的金屬結(jié)合位點，即N 末端位點( NTS) 、A 和B 和Cys34。血液循環(huán)中的鈷主要以Co2+形式存在，而白蛋白是鈷的主要轉(zhuǎn)運蛋白［7］。與鈷轉(zhuǎn)運有關(guān)的結(jié)合位點主要是NTS、A 和B［8］。IMA 是1990 年由Bar-Or 等發(fā)現(xiàn)的，在ACS 發(fā)作時，HSA 的NTS 結(jié)合金屬離子的能力顯著下降，這種因為缺血而被修飾的HSA 被稱為IMA［1］。

目前的研究將這一變化定位在HSA 的氨基末端N-天冬氨酸-丙氨酸-組氨酸-賴氨酸序列的變化上。正常情況下，HSA 的N 末端天冬氨酸-丙氨酸-組氨酸-賴氨酸序列為人類特有，是金屬元素Co2+、Cu2+、Ni2+的主要結(jié)合位點［9］。當(dāng)組織發(fā)生缺血時，局部微環(huán)境pH 值下降，致使Cu2+從循環(huán)蛋白的金屬結(jié)合位點釋放，還原為Cu+，與氧反應(yīng)生成超氧自由基，后者在超氧化物歧化酶的作用下歧化為過氧化氫，當(dāng)有金屬離子存在時，過氧化氫可通過Fenton 反應(yīng)形成羥自由基，HSA 易受羥自由基損害，導(dǎo)致HSA 結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，與金屬離子的結(jié)合能力下降，形成IMA［10］。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，IMA 水平不僅在心肌缺血時升高，在其他缺血性疾病中也會升高［11］。據(jù)報道，在很多臨床條件下，IMA 的血清水平會上升，如心肌缺血［12-13］、卵巢扭轉(zhuǎn)、甲狀腺功能減退癥、地中海貧血和惡性腫瘤等疾?。?4］。

2 IMA 與高血糖

研究表明，與血糖控制良好的患者相比，血糖控制較差患者的IMA 水平更高。IMA 和HbA1c 有顯著的相關(guān)性。糖尿病患者血漿中的白蛋白分子在慢性缺氧條件下被修飾，主要是由高血糖和氧化應(yīng)激引起的［15］。與正常人相比，2 型糖尿病患者IMA 和超敏C 反應(yīng)蛋白水平較高，這可能與高血糖和炎性反應(yīng)降低了白蛋白結(jié)合鈷的能力有關(guān)，從而導(dǎo)致IMA 水平升高［16］。在2 型糖尿病患者中，IMA 水平顯著升高，且與HbA1c 水平呈正相關(guān)。也有學(xué)者研究表明，在血管并發(fā)癥發(fā)生之前，IMA 水平不會受2 型糖尿病的影響［17］。在病例對照研究中使用IMA 作為缺血性變化的標(biāo)志，發(fā)現(xiàn)IMA 水平升高可能表明這些患者存在潛在亞臨床血管疾?。?8］。在未合并血管并發(fā)癥之前，IMA 水平是否受2 型糖尿病的影響，還有待于進(jìn)一步研究。

3 IMA 與糖尿病大血管并發(fā)癥

研究表明，糖尿病的宏觀血管變化是在出現(xiàn)明顯的糖尿病癥狀之前開始的［19］，主要是以氧化應(yīng)激和慢性炎性反應(yīng)的形式出現(xiàn)的［20］。由于血糖控制不良引起的糖尿病并發(fā)癥有潛在的缺血性病因?qū)W，缺血導(dǎo)致內(nèi)皮系統(tǒng)功能紊亂，內(nèi)皮細(xì)胞及局部組織發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，致使活性氧產(chǎn)物增多，同時無氧酵解、微環(huán)境酸中毒也會加劇內(nèi)皮細(xì)胞損傷［21］。缺血時產(chǎn)生的活性氧在體內(nèi)修飾白蛋白，或細(xì)胞器損傷導(dǎo)致離子泵的破壞，均會致使IMA 形成［22-23］。糖尿病大血管病變主要是指動脈粥樣硬化，而動脈粥樣硬化不僅僅是一種簡單的脂質(zhì)積累疾病，內(nèi)皮功能障礙及全身的慢性炎性反應(yīng)在其中起重要作用［24-25］。糖尿病大血管病變患者體內(nèi)高IMA 水平主要是由高血糖和氧化應(yīng)激引起的慢性缺氧狀態(tài)造成的，IMA 是組織缺血和氧化應(yīng)激的新標(biāo)記［26］。故患有大血管并發(fā)癥的糖尿病患者表現(xiàn)出較高的IMA水平。IMA 可以作為2 型糖尿病血糖控制和血管并發(fā)癥的標(biāo)記［27］。

4 IMA 與糖尿病微血管并發(fā)癥

4．1 IMA 與糖尿病視網(wǎng)膜病變 研究表明，糖尿病患者合并視網(wǎng)膜病變組血清IMA 水平顯著高于未合并視網(wǎng)膜病變組，這主要與缺血及氧化應(yīng)激有關(guān)［28］。且IMA 水平在增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變的患者中是最高的［29］，表明IMA 水平隨著糖尿病視網(wǎng)膜病變的病程進(jìn)展而升高，故IMA 水平可能是監(jiān)測糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生和發(fā)展程度的標(biāo)記［30-31］。

4．2 IMA 與糖尿病腎病 糖尿病患者高血漿IMA水平與高C 反應(yīng)蛋白和尿微量白蛋白水平呈正相關(guān)［32-33］。血清IMA 水平與糖尿病腎病密切相關(guān)，且IMA 指數(shù)［IMA 指數(shù)= 血清白蛋白( g/dl) ×23 +IMA( U/ml) －100］有效消除個體蛋白的差異，診斷的敏感性遠(yuǎn)超過IMA，更適用于糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展的臨床診斷［34］。IMA 指數(shù)與患者24 h 尿微量白蛋白呈正相關(guān)，能夠有效地反映糖尿病腎損傷程度［35］。對早期糖尿病腎病、無腎病和健康組的研究發(fā)現(xiàn)，IMA 與尿白蛋白肌酐比呈正相關(guān)，血清IMA是一種新的生物標(biāo)記，用于評估糖尿病的疾病進(jìn)展，甚至在微量白蛋白尿之前，即可用于早期糖尿病腎病的檢測［36］。也有研究發(fā)現(xiàn)，尿IMA 水平和與糖尿病腎病相關(guān)的尿微量白蛋白沒有關(guān)系。這可能與IMA 的尿排泄機(jī)制有關(guān)［32］。

4．3 IMA 與糖尿病周圍神經(jīng)病變和糖尿病足 糖尿病周圍神經(jīng)病變是一種晚期微血管并發(fā)癥，在2 型糖尿病中有近50%的患者出現(xiàn)糖尿病周圍神經(jīng)病變。糖尿病周圍神經(jīng)病變具有不可逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能變化，其原因是脫髓鞘、軸突萎縮和再生潛力減退，臨床上表現(xiàn)為對稱慢性疼痛、感覺異常和感

覺喪失。通常認(rèn)為DPN 是慢性高糖血癥引起的內(nèi)皮功能障礙的結(jié)果，導(dǎo)致了缺血和神經(jīng)缺氧。有研究表明，糖尿病合并周圍神經(jīng)病變組血清IMA 濃度高于未合并周圍神經(jīng)病變組［37］。與單純糖尿病組相比，糖尿病足組IMA 值更高。且與截肢前的情況相比，截肢后的IMA 水平下降［38］。IMA 水平并沒有隨著糖尿病足患者的高壓氧治療而改變。故認(rèn)為IMA 水平不會因為在高壓氧治療過程中產(chǎn)生游離氧自由基而減少［39］。

5 總結(jié)

研究表明，IMA 可以作為血糖控制的指標(biāo)，同時也是外圍動脈疾病的標(biāo)志。IMA 水平可能是監(jiān)測糖尿病視網(wǎng)膜病變及糖尿病腎病發(fā)生和發(fā)展程度的有用標(biāo)記，且IMA 指數(shù)能夠有效地反映糖尿病腎損傷程度。故定期檢測IMA 水平對于糖尿病血管并發(fā)癥的早期診斷及早期治療可能有重要幫助。但在研究糖尿病與高血糖的關(guān)系時，研究結(jié)果可能會受潛在的亞臨床血管病變影響，需要嚴(yán)格的篩查血管病變，故IMA 對單純高血糖的糖尿病患者的影響還需深入研究，同時需要更多的樣本來說明問題。還有IMA 對低溫貯藏很敏感，其水平可能在冷凍后增加［40］，這可能會影響實驗結(jié)果。