白細(xì)胞介素-22與2 型糖尿病及其并發(fā)癥

錢瑤 曾姣娥 薛君力

1長江大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，荊州 434020;2荊州市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科 4340201

2 型糖尿病( T2DM) 是一種復(fù)雜的疾病，其特點是胰島素抵抗和胰腺分泌胰島素相對缺乏。最近的一些研究表明，慢性低度炎性反應(yīng)是T2DM 及其并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素之一［1］。白細(xì)胞介素( IL) -22是IL-10家族中的一員，它可以誘導(dǎo)IL-6等促炎細(xì)胞因子的表達而具有加重T2DM 的進展可能，其也可通過一系列機制來保護β 細(xì)胞免受氧化應(yīng)激的損傷及誘導(dǎo)β 細(xì)胞再生，從而改善T2DM 的發(fā)生、發(fā)展。因此，目前對于IL-22雙重促炎及抗炎的性質(zhì)在T2DM 及其并發(fā)癥中的作用仍然存在爭議，現(xiàn)就IL-22與T2DM 及其并發(fā)癥相關(guān)性的研究展開綜述。

1 IL-22 的來源及生物特性

1． 1 IL-22 的 來 源 及 產(chǎn) 生 細(xì) 胞 IL-22 是 由Dumoutier等［2］在2000 年發(fā)現(xiàn)，由小鼠的IL-9 和凝集素刺激誘導(dǎo)出的一種新型細(xì)胞因子，由于其與小鼠IL-10 有22% 的氨基酸同一性，所以被命名為IL-10相關(guān)的T 細(xì)胞衍生因子( IL-10-related T cellderived inducible factor，IL-TIF) 。Dumoutier等［3］在隨后的研究中發(fā)現(xiàn)了人的IL-TIF，并將其命名為IL-22。最早的研究僅在胸腺和腦中發(fā)現(xiàn)了IL-22的組成性表達［2］。隨后研究發(fā)現(xiàn)，在其他組織中，如腸道、肝臟、肺、皮膚、脾臟和胰腺等，也發(fā)現(xiàn)了IL-22的表達［4］。IL-22在炎性反應(yīng)過程中，由活化的T 細(xì)胞分泌，包括輔助性T 細(xì)胞( Th) 1、Th17、Th22，CD8+T細(xì)胞，γδT細(xì)胞和自然殺傷T 細(xì)胞，但其主要來源于Th22、Th1和Th17［5］。

1．2 IL-22 的基因及蛋白結(jié)構(gòu) 人IL-22 基因位于12q15號染色體上，包含5 個內(nèi)含子和6 個外顯子，位于編碼干擾素γ 和IL-26的基因附近［6］，全長共5 257 bp，而只有537 個bp 位于開放閱讀框中，轉(zhuǎn)錄和翻譯產(chǎn)生了含179 個氨基酸的蛋白質(zhì)，其中前33 個氨基酸起信號肽作用，具有3 個潛在的糖基化位點［7］。IL-22的相對分子質(zhì)量為16 700，其一級結(jié)構(gòu)包含4 個半胱氨酸，形成兩個分子內(nèi)二硫鍵［8］。其二級結(jié)構(gòu)包含α 螺旋結(jié)構(gòu)，人IL-22與小鼠IL-22的蛋白二維結(jié)構(gòu)有8.80%的相似性［6］。

1．3 IL-22 作用的信號通路 IL-22通過結(jié)合異源二聚體跨膜受體復(fù)合物，發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。IL-22受體( IL-22R) 具有兩個異二聚體亞基，即IL-10R2和IL-22R1，它 們 都 屬 于Ⅱ型 細(xì) 胞 因 子 受 體［3］。IL-22R1不表達于免疫細(xì)胞中，而是在皮膚、小腸、結(jié)腸、腎臟、肝臟和胰腺中高度表達，而IL-10R2則廣泛分布于機體多種組織中［9］。在炎性反應(yīng)過程中，IL-22 與IL-22R1 結(jié)合后形成復(fù)合體，然后，IL-22/IL-22R1復(fù)合體再與IL-10R2結(jié)合在一起，以激活下游信號。IL-22的主要信號通路是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子( STAT) 1、STAT3和STAT5，這些信號通路通過誘導(dǎo)酪氨酸激酶1( JAK1;與IL-22R1相互作用)和酪氨酸激酶2( TYK2;與IL-10R2 相互作用) 的磷酸化而被激活［10］。IL-22還可激活p38、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶( ERK) 和c-Jun氨基末端激酶( JNK)3 條絲裂原活化蛋白激酶( MAPK) 通路［11］。

2 IL-22 在T2DM 中的作用

抗炎治療能夠改善2 型糖尿病患者的血糖和β細(xì)胞功能［12］。IL-22與IL-10的免疫抑制作用不同，在炎性反應(yīng)中具有明顯的相互矛盾的作用［13］。IL-22可誘導(dǎo)IL-11和卵泡抑素等抗炎蛋白的表達，保護機體免受組織損傷，調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)和自身免疫，同時，IL-22也能誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子的表達，如IL-6 和趨化因子，這可能加重炎性疾病的進程［6］。

2．1 IL-22 在T2DM 中的表達 由于不同的種族、診斷標(biāo)準(zhǔn)和疾病進展，關(guān)于外周血IL-22在T2DM 患者中表達的水平仍然存在爭議。一些研究表明，T2DM患者血Th22和IL-22的水平高于對照組［14-16］。其他兩項研究則發(fā)現(xiàn)相反的結(jié)果［17-18］。而Wang等［19］則發(fā)現(xiàn)，T2DM患者外周血IL-22水平與對照組無明顯差異。

Zhao 等［14］研究結(jié)果顯示，與健康對照組相比，健康的肥胖對照組和T2DM 組外周血Th22數(shù)量明顯增加。T2DM組患者血漿IL-22水平顯著高于肥胖對照組及健康對照組。

Gong 等［15］研究證明，與健康對照組相比，患有T2DM、冠狀動脈疾病或同時患有兩種疾病的患者血清IL-22濃度更高。IL-22能夠保護上皮細(xì)胞免受溶血磷脂酰膽堿和高糖誘導(dǎo)的損傷，而IL-22R1在高糖及溶血磷脂酰膽堿的作用下表達增加，IL-22 與IL-22R1的結(jié)合減弱了IL-22 的保護作用。然而，慢性長期的IL-22過度表達可能導(dǎo)致趨化因子和其他炎性信號的產(chǎn)生，最后導(dǎo)致疾病狀況惡化。

Herder 等［16］研究發(fā)現(xiàn)，血清IL-22水平與男性、當(dāng)前吸煙、低高密度脂蛋白-膽固醇、低表皮生長因子受體和較高的白細(xì)胞介素-1 受體拮抗劑( IL-1RA) 水平等T2DM及其并發(fā)癥的危險因素呈正相關(guān)，而血漿IL-22的升高并不增加T2DM發(fā)病風(fēng)險。

Shen 等［17］研究發(fā)現(xiàn)，與血糖正常者相比，空腹血糖受損者和T2DM 患者血漿IL-22水平明顯降低。血漿IL-22水平與體重指數(shù)、血糖、血壓和甘油三酯等糖尿病危險因素呈負(fù)相關(guān)，血漿IL-22水平降低可能是空腹血糖受損和T2DM 的潛在誘因，而這可能與IL-22對非受體酪氨酸激酶( JAK) -STAT3 通路的調(diào)節(jié)作用有關(guān)。

2．2 IL-22 對胰島素抵抗的影響 Wang等［20］研究發(fā)現(xiàn)，腹腔注射IL-22可顯著改善糖尿病動物模型的糖、脂代謝和胰島素抵抗。與對照組小鼠相比，IL-22R1缺陷小鼠在喂食高脂飲食1 個月后體重明顯增加，并且隨后在3 個月內(nèi)糖耐量異常和胰島素抵抗加重。

Zhao 等［14］研究發(fā)現(xiàn)，在肥胖對照組及T2DM組的血漿中，Th22及其分泌的IL-22 及腫瘤壞死因子α 均升高，IL-22通過JAK-STAT3途徑調(diào)節(jié)β 細(xì)胞活性，而慢性活化的JAK-STAT3途徑可導(dǎo)致肥胖、外周胰島素及瘦素抵抗，由此推斷外周血慢性高IL-22水平會加重T2DM及其并發(fā)癥的進展［21］。

2．3 IL-22 對β 細(xì)胞的影響 最近的研究表明，IL-22可以改善β 細(xì)胞氧化應(yīng)激及促進β 細(xì)胞再生。Hasnain 等［22］實驗發(fā)現(xiàn)，IL-22下調(diào)3 個關(guān)鍵的氧化應(yīng)激誘導(dǎo)基因: 一氧化氮合酶-2、熱休克蛋白90ab1和鐵蛋白重鏈-1，上調(diào)抗氧化基因谷胱甘肽過氧化物酶-5、過氧化物氧化還原酶-5、超氧化物歧化酶-2、前列腺素-內(nèi)過氧化物合酶1 和前列腺素-內(nèi)過氧化物合酶2、Cyba( cytochrome b-245 alpha chain) ，有效抑制β 細(xì)胞中活性氧和亞硝酸鹽的產(chǎn)生和積累，減少炎性細(xì)胞因子的釋放。IL-22可以通過上調(diào)超氧化物歧化酶-2 基因和下調(diào)一氧化氮合酶-2 基因的表達，降低細(xì)胞內(nèi)O2、H2O2、一氧化氮、氫氧化物和ONNOO 濃度，從而保護β 細(xì)胞免受氧化應(yīng)激，改善胰島素原的錯誤折疊，降低血清胰島素原-胰島素比率［23］。Hu 等［24-25］研究指出，IL-22通過下調(diào)INS-1細(xì)胞中的解耦聯(lián)蛋白2 的表達來恢復(fù)線粒體損傷和葡萄糖刺激的胰島素分泌受損，減輕棕櫚酸鹽誘導(dǎo)的β 細(xì)胞氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。

Xuan 等［26］研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)IL-22與IL-22R結(jié)合后，TYK2和JAK2被磷酸化，導(dǎo)致STAT3的激活和Reg 基因的上調(diào)，Reg蛋白在小鼠和人胰腺β 細(xì)胞再生中起著自分泌/旁分泌生長因子的作用，它能上調(diào)與細(xì)胞周期蛋白D1 基因結(jié)合的活化轉(zhuǎn)錄因子-2的表達，從而激活信號通路，最終誘導(dǎo)β 細(xì)胞再生。Hill等［27］也發(fā)現(xiàn)，當(dāng)非肥胖糖尿病小鼠胰島細(xì)胞與10 ng·ml－1重 組IL-22 體 外 培 養(yǎng)48 h 后，Reg2 和Reg1基因表達分別增加3 倍和4.2 倍，然而，當(dāng)用高濃度(50 ng·ml－1) 的IL-22孵育該細(xì)胞時，Reg 基因的表達顯著下調(diào)。

Borg 等［28］在非肥胖糖尿病小鼠腹腔內(nèi)注射重組小鼠IL-22( 200 ng·g－1) 治療后，沒有觀察到胰島面積、血糖控制、β 細(xì)胞殘留功能、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)力、胰島素或巨噬細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞浸潤的改善，通過測定非空腹血糖、C 肽和組織學(xué)評分，提示并沒有延遲糖尿病的發(fā)生。

3 IL-22 在T2DM 慢性并發(fā)癥中的作用

Wang 等［18］研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病腎病( DN) 患者和DN 小鼠血清中IL-22水平均顯著下降。隨著DN的進展，IL-22的表達進一步降低。IL-22治療后下調(diào)腎臟NLRP3/caspase-1/IL-1β通路，顯著改善DN 小鼠的腎損傷和腎小球系膜基質(zhì)擴張，從而減輕代謝綜合征，提示IL-22 對DN 有良好的治療作用。Weber等［29］發(fā)現(xiàn)，用重組IL-22結(jié)合蛋白阻斷IL-22的作用后，可使IL-10、IL-6和腫瘤壞死因子α 的表達減弱，而趨化因子CXCL1的表達增加，以致肝臟和腎臟細(xì)菌清除率增加，腎臟損傷減輕，由此發(fā)現(xiàn)，IL-22在膿毒性腹膜炎中具有重要的促炎作用，可導(dǎo)致細(xì)菌擴散和器官衰竭。劉意和趙林雙［30］研究發(fā)現(xiàn)，重組IL-22促進DN 發(fā)生、發(fā)展，而IL-22中和抗體通過抑制腎小管上皮細(xì)胞中Snail1信號分子的高表達，減輕微量白蛋白尿，延緩DN 的進展。

Chen 等［31］在實驗中發(fā)現(xiàn)，與非糖尿病視網(wǎng)膜病變患者和健康對照組相比，增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的IL-22水平顯著增加。IL-22誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化蛋白-1 的產(chǎn)生，從而參與增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機制，IL-22還可誘導(dǎo)視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞凋亡并促進血管生成。而Wang等［19］在實驗中未觀察到IL-22水平在非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變、非糖尿病視網(wǎng)膜病變及正常葡萄糖耐量3 組中有顯著差異。

Avitabile 等［32］在實驗中發(fā)現(xiàn)，IL-22處理的糖尿病創(chuàng)面從誘導(dǎo)后第4 天開始至誘導(dǎo)后第13 天顯著減少。IL-22治療后誘導(dǎo)STAT3 和ERK 轉(zhuǎn)導(dǎo)通路活化，促進血管內(nèi)皮生長因子釋放，以及高血糖狀態(tài)下角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和損傷修復(fù)，并抑制其分化，最后促進糖尿病創(chuàng)面的愈合。

綜上所述，以上的研究結(jié)果揭示了IL-22 在T2DM 及其慢性并發(fā)癥治療作用的可能分子機制，但IL-22的雙重促炎和抗炎性質(zhì)是開發(fā)基于該分子的治療劑的最大障礙，這仍需要進一步研究及探討。