黃連降糖方治療熱盛津傷型消渴病的藥理學研究

周麗霞 張娜娜 王瑞琪

黃連降糖方為我院院內協(xié)定處方制劑，處方依據我院知名專家龐國明教授幾十年的經驗方，以中醫(yī)“整體觀念、辨證論治”為理論指導，針對病因，以標本兼治為治療原則，精簡組方。龐教授認為：陰虛是糖尿病發(fā)生的關鍵，氣虛是遷延不愈的癥結，血瘀是造成合并癥的主要原因，陰陽兩虛是疾病進展的根由，濕熱阻滯是病理的辨證。認為血糖乃水谷之精微，精微不布則血糖升高；故結合臨床處方經驗，總結出了“黃連降糖片”之精簡處方，其主要功能是清熱生津、降糖止渴，用于熱盛津傷型消渴病。經過數十年的臨床應用，發(fā)現黃連降糖片可有效控制患者血糖水平，減輕胰島素抵抗，提高胰島素敏感性，降低胰高血糖素，改善血脂、血壓水平，而且長期服用無明顯毒副作用，遠期治療療效顯著，是治療2型糖尿病的有效組方。對黃連降糖片的持續(xù)推廣應用有廣闊的市場前景和良好的社會效益與經濟效益?；诖耍狙芯拷Y合黃連降糖方處方，對其現代藥理學研究及組方理論進行分析總結，以期為黃連降糖方的深入研究提供參考。

1 對消渴病的認識

“消渴”首見于《黃帝內經》，證候分類始見于《諸病源候論》，治法方藥源于《金匱要略》，臨床治療理論體系形成和發(fā)展于唐宋時期，在明清時期逐漸成熟?，F代醫(yī)學研究證實，消渴病是臨床常見的一種內分泌代謝性疾病，與現代的“糖尿病”臨床病證基本一致，在古籍中，消渴根據臨床表現程度的輕重不同，分為上、中、下三消，即肺燥、胃熱、腎虛之別，臨床表現以多飲(上消)、多食(中消)、多尿(下消)、體形消瘦或尿濁、尿中甜味為主要特征，一般初病以燥熱為主，病程較長者可表現為陰虛和燥熱互結，久而久之出現陰虛之象，進而陰損及陽，陰陽俱虛，臨床處方分別以消渴方、玉女煎、六味地黃丸為基礎方劑。

現代醫(yī)學研究發(fā)現[1]，糖尿病是多種代謝機制紊亂性疾病，如糖、脂肪、蛋白質等代謝出現障礙，而此類物質代謝中需要機體內分泌激素的參與，其中最重要的就是胰島素，當機體各種原因引起糖代謝障礙時，可表現出血液中葡萄糖(即血糖)的異常升高，其臨床表現癥狀與消渴病不謀而合。中醫(yī)學認為消渴病主要在肺、胃、腎，且相互影響，如肺燥津傷，津液失于散布，致脾胃不得濡養(yǎng)，腎精不得資助，脾胃燥熱偏勝、上可灼傷肺津，下可耗損腎陰，則虛火上炎灼肺胃，終至肺燥胃熱腎虧虛，因此，臨床以“三多”為常見癥狀[2]。

2 黃連降糖方對熱盛津傷型消渴病的辨證用藥

2.1 熱盛津傷型消渴病的臨床辨證熱盛津傷型消渴病臨床多表現為口干喜冷飲、多食易饑、消瘦、舌紅脈弦數，屬于消渴病中的“上消”。有文章顯示[3]，在“上消”的臨床處方中使用頻率最高的前三種中藥分別為“麥冬、知母、生地黃”；藥性頻率最高前三種分別為“寒、溫、平”；藥味頻率最高的前三種分別為“甘、苦、辛”；而在“上消”和“中消”中共同的高頻用藥是“石膏、黃芩”，表明“上消”和“中消”雖然臨床癥狀有偏倚，但存在相同的病機，即邪熱內擾，故在臨床組方中以清熱瀉火藥物為主。

2.2 黃連降糖方治療消渴病的現代藥理學研究黃連降糖方中君藥為黃連，《本草正義》中曰：“黃連，大苦、大寒，苦燥濕、寒勝熱，能泄一切有余之濕火，上清風火之目病，中平肝胃，下泄腹痛之滯下，皆清熱燥濕之效也”。《名醫(yī)別錄》亦云：“黃連，止消渴”。現代藥理學研究證實[4]，黃連中以生物堿類成分為主，如小檗堿、黃連堿、巴馬汀、藥根堿等，該類成分對高血糖均有不同程度的改善作用，被稱為“降糖生物堿”，其降血糖作用機制可能是對早期血管內皮損傷的保護(巴馬汀)、清除氧自由基(藥根堿)、改善胰島素抵抗(小檗堿)、糾正血管內皮依賴性的血管舒張反應(小檗堿、黃連堿)等[5,6]。黃連中小檗堿可明顯提高胰島素的敏感性，該作用強度與二甲雙胍相似，同時還可提高肝糖原的含量，抑制丙氨酸為底物的糖原異生作用，改善糖耐量異常，并呈現明顯的劑量依賴關系[7]。從目前市場上用于糖尿病的中藥來看，中成藥的降糖作用強度普遍不如化學藥物，但從糖尿病的長期治療并發(fā)癥及對患者中醫(yī)證候的緩解程度來看，中藥復方具有較好的遠期治療效果，其中多種降糖的復方制劑被開發(fā)成中成藥用于糖尿病及其并發(fā)癥的臨床治療，如千金黃連丸、糖尿寧、糖復康等。黃連降糖方中生地黃、麥冬清熱生津、固護津液，共為臣藥。作為治療糖尿病的“四大圣藥”之一的地黃，用于消渴病的治療已有數千年之久[8]?，F代醫(yī)學研究證實[9]，2型糖尿病為現階段消渴病的主要發(fā)病類型，該病證集中表現為胰島素抵抗為主要特征的糖代謝紊亂，同時伴有脂質代謝異常，表現為血漿中總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)含量增多，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)表達量降低。有研究顯示[10]，地黃中的寡糖類成分可增加肝糖原含量，降低肝臟葡萄糖-6-磷酸酶(G-6-pase)活性，減少糖異生，從而發(fā)揮降血糖作用；地黃低聚糖類成分可促進脂肪胰島素抵抗細胞(insulin resistant 3T3-L1 adipocytes cell, IR-3T3-L1)的增殖，抑制3T3-L1脂肪細胞的增殖，促進脂肪細胞葡萄糖的消耗，改善胰島素抵抗；地黃多糖能顯著升高血清中胰高血糖素樣肽、葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽的表達水平，提高機體對血糖的自我調控能力。地黃低聚糖降血糖更值得一提的是，該類成分在增加細胞葡萄糖的攝取量時不會引起脂肪細胞的聚集，即不造成體質量的增加，對于胰島素抵抗患者的代謝性疾病有較多好處；該作用機制的分子理論為地黃低聚糖參與激活PPAR-α、調節(jié)HepG2內胰島素受體及GLUT2 mRNA 的表達?！侗静菡x》曰：“麥冬寒潤、補陰解渴用之藥”，即提示治療消渴病，麥冬的滋陰作用可發(fā)揮重要作用。麥冬入胃經，長于益胃生津清熱，臨床上常用于熱病津傷所致的煩熱口渴及胃陰虛的消渴，麥冬的滋陰清熱以達“增水行舟”之效。麥冬的主要化學成分以多糖(40%)為主，有研究顯示[11]，單用麥冬多糖即可降低糖尿病模型大鼠的糖耐量水平，抑制非酶糖基化產物的產生，減輕血管炎癥反應，進而抑制糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生[12]。麥冬的正丁醇提取物可增強腸道對葡萄糖的吸收抑制作用，抑制胰島β細胞對胰島分泌速度及對機體糖原分解，從而實現降低血糖的目的；此外，麥冬多糖的免疫調節(jié)作用可提高患者機體的自身抗病能力，對抗因高糖血清帶來的血管內皮損傷，清除血管因脂質過氧化導致的機體氧化損傷，增加機體抗氧化能力，延緩細胞膜損傷，并在一定程度上恢復血管內皮的自我調節(jié)機制。黃連降糖方中酒大黃、知母、牡丹皮清泄三焦之火、排毒泄?jié)?，共為佐使藥。大黃苦寒，重在苦降，以瀉火為作用核心，以增強君、臣藥清熱之功，且能通利大便，使“火邪”外出；《藥品化義》曰：“大黃氣味重濁，直降下行，走而不守，有斬關奪門之力，故號將軍”。方中采用酒大黃，其苦寒泄下之力稍弱，酒引藥上行，而清上焦之血分熱毒，同時，苦寒之性減弱，以免傷胃之正氣。大黃其主要化學成分為蒽醌類衍生物，其中大黃酸為其降血糖的主要活性成分，其作用機制可能是改善腎功能、調節(jié)血脂，下調腎組織中轉化生長因子-β1/Smad信號蛋白的表達，進而發(fā)揮血糖調節(jié)作用[13,14]。

2.3 巧施“藥對” 三消兼顧在臨床治療中，患者可能出現三消夾雜共存的情況，在治療此類病證時應兼顧肺、胃、腎三臟，并根據臨床病癥的偏重調整用藥，既符合整體觀念，又兼顧辨證論治，做到統(tǒng)籌兼顧，巧妙施方。熱盛津傷型消渴并患者臨床治療既要清熱、又要生津，因此，臨床處方仍從肺熱、胃熱、腎虛三個方面著手。黃連-大黃藥對為“清泄”之妙用，大黃瀉火通便、涼血解毒，黃連清熱燥濕、瀉火解毒，兩藥配伍則瀉火涼血清熱之力增強，既能清氣分實熱，又能泄血分之毒，且能發(fā)揮蕩滌腸胃之功。黃連-知母藥對均入胃經，配伍后發(fā)揮協(xié)同增效作用，共奏清熱、止渴、除煩之功；知母苦甘性寒，質地滋潤，滋陰潤燥之力較強，重在清潤，善滋肺胃之燥；同時，知母可入腎經，長于滋腎降火；兩藥配伍可使清熱瀉火之力增強，一燥一潤，“清中有潤、潤中有散”，清熱而不傷陰，特別適用于肺胃火熱亢盛、內熱傷津之消渴證。生地黃-知母藥對，兩藥均味苦甘性寒，能清熱養(yǎng)陰、生津潤燥，然地黃長于清熱涼血、養(yǎng)陰生津，臨床上多用于溫熱病；知母清熱瀉火，善清肺胃氣分實熱而除煩止渴，兩藥合用則清肺胃氣分實熱及生津之力增強，對于內熱消渴之證尤為適宜。生地黃-牡丹皮藥對主入血分，地黃重在滋陰、涼血、養(yǎng)陰，使陰生而易于退熱；牡丹皮功善涼血祛瘀，兼能透散，使熱退而利于陰復；兩藥配伍可使涼血散瘀、清熱養(yǎng)陰之功增強，尤其適合陰虛血熱及熱病后期，邪熱未盡，陰液已傷之證。麥冬-知母藥對均入肺胃經，麥冬入肺經，善養(yǎng)陰潤肺，知母滋陰清熱；兩藥配伍可增強清熱潤肺、滋陰之效，適于熱燥傷肺，陰虛肺熱之證。

3 討論

隨著歷代醫(yī)家對消渴病病機認識的深入，臨床基本病機從“三消論”到“陰虛為本、燥熱為標”，再到“內熱傷陰耗氣”的發(fā)展，基本形成了較為完整的中醫(yī)理論體系，從認識發(fā)展的主線中不難看出，“熱毒”病機與清熱解毒療法在臨床應用中越來越受到重視，其臨床組方的核心機制是“熱毒”，即“熱毒”可上灼肺津、中劫胃液、下耗腎水。黃連降糖方中重用苦寒之藥，取燥濕解毒、滋陰潤燥之效，以“解毒、排毒、潤燥”為核心貫穿疾病的治療過程，使“毒有所解、潤燥相濟”。

目前來看，中成藥的降糖作用強度偏弱，但作用持續(xù)時間長，對糖尿病的遠期治療、改善臨床癥狀、減少并發(fā)癥、臨床服用安全有效等方面有明顯優(yōu)勢。當前，對糖尿病的中成藥市場開發(fā)尚不夠成熟，據南方醫(yī)學經濟所的統(tǒng)計數據顯示[15]，中成藥在口服降糖藥市場占有的份額還不足一成，究其原因，可能是目前對中成藥的開發(fā)研究主要集中在糖尿病并發(fā)癥的防控方面，對中藥降血糖的分子學研究證據尚不夠充分，臨床基礎研究優(yōu)勢不突出，中成藥與傳統(tǒng)湯劑的等效劑量不平衡等。雖然目前大量的臨床研究表明，中藥可明顯改善、控制血糖，但對于更深入的作用機制尚不完全清楚，因此，中醫(yī)臨床的現代研究可借助蛋白組學技術及網絡藥理學方法，尋找新的或者特異的治療靶點，從分子層面揭示中藥防控糖尿病的作用機制，作為未來中醫(yī)藥在糖尿病防控方面的研究方向。