化療聯(lián)合加味良附丸治療晚期胃癌的臨床療效及對血清學(xué)指標和生活質(zhì)量的影響

趙航，戴瑋

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院中醫(yī)科，南京 2100080

胃癌是嚴重危害人類健康的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，與不良飲食習(xí)慣、長期情志不舒等原因有關(guān)。中國是胃癌高發(fā)區(qū)，可能與部分地區(qū)的不良飲食習(xí)慣有關(guān)[1]。手術(shù)是早期胃癌的首選治療方法，但由于胃癌早期癥狀不典型，多數(shù)患者在確診時已至晚期，失去了最佳手術(shù)時機。對于晚期胃癌患者而言，化療是其重要的治療手段[2]。奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶（FOLFOX4）方案是目前臨床治療晚期胃癌的常用方案，奧沙利鉑、亞葉酸鈣、5-氟尿嘧啶等抗腫瘤藥物通過不同的途徑抑制、殺滅腫瘤細胞，可在一定程度上抑制疾病進展。但FOLFOX4化療方案導(dǎo)致的不良反應(yīng)也不容小覷，可引起骨髓抑制、胃腸道不適等癥狀，增加患者的痛苦，降低其生活質(zhì)量，甚至影響化療方案的順利實施[3]。中醫(yī)藥在提高化療藥物效果、減輕惡性腫瘤化療不良反應(yīng)、改善患者生活質(zhì)量方面的效果已得到臨床公認[4]。良附丸是溫胃理氣的常用方劑，在此基礎(chǔ)上隨證加味可發(fā)揮更好的療效。本研究分析化療聯(lián)合加味良附丸治療晚期胃癌的臨床療效及對血清學(xué)指標和生活質(zhì)量的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年8月至2017年12月南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院收治的晚期胃癌患者的臨床資料。納入標準：①符合《胃癌規(guī)范化診療指南（試行）》[5]中的相關(guān)診斷標準；②均經(jīng)病理學(xué)檢查確診為胃癌；③均為Ⅳ期腺癌；④生存期＞3個月；⑤治療前3個月內(nèi)未使用免疫增強劑或抑制劑等免疫調(diào)節(jié)藥物。排除標準：①合并嚴重心、肺、肝、腎功能不全者；②合并心腦血管疾病及血液系統(tǒng)疾病者；③發(fā)生腦轉(zhuǎn)移者；④不能從口進食者；⑤神經(jīng)系統(tǒng)功能異?；蚝喜⑵渌[瘤者。根據(jù)納入和排除標準，本研究共納入58例胃癌患者。根據(jù)治療方法的不同將患者分為對照組和觀察組，每組29例。對照組患者接受單純化療，觀察組患者接受化療聯(lián)合加味良附丸治療。對照組中，男17例，女12例；年齡44～75歲，平均（58.65±11.45）歲；病程3～12年，平均（6.35±1.00）年。觀察組中，男15例，女14例；年齡44～75歲，平均（59.01±11.55）歲；病程3～12年，平均（6.30±1.08）年。兩組患者的性別、年齡及病程比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組患者接受單純化療，采用FOLFOX4方案治療：第1天，靜脈滴注奧沙利鉑130 mg/m2，2 h；第1～2天，靜脈滴注亞葉酸鈣200 mg/m2；第1～2天，靜脈推注5-氟尿嘧啶400 mg/m2后再泵注5-氟尿嘧啶600 mg/m2，持續(xù)泵注22 h。21天為1個化療周期，連續(xù)治療4個周期。

觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合加味良附丸治療，基本方：高良姜15 g、香附15 g、黨參30 g、黃芪30 g、丹參30 g、茯苓15 g、薏苡仁30 g、白花蛇舌草30 g、白芍15 g、甘草6 g。伴嘔血、黑便者加白及、三七粉；伴噯氣、呃逆者加木香、砂仁；伴胃脘部灼熱不適者加石斛、麥冬；疼痛較甚者加延胡索、烏藥。每日1劑，加水煎煮兩次，合并煎液，分早晚溫服。于化療第1天起開始服用，連續(xù)服用21天。

1.3 血清學(xué)指標檢測

分別于治療前、治療3個周期后抽取患者外周靜脈血，3000 r/min離心10 min，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、γ-干擾素（interferon-γ，IFN-γ）、白細胞介素-12（interleukin-12，IL-12）、血管內(nèi)皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶 2（matrix metalloproteinase 2，MMP2）、基質(zhì)金屬蛋白酶 3（matrix metalloproteinase 3，MMP3）、環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）水平。檢測儀器為美國伯騰ELX800全自動酶標儀，試劑盒購自南京建成生物工程研究所，嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.4 觀察指標及評價標準

觀察兩組患者治療后的臨床療效、生活質(zhì)量及治療前后的 TNF-α、IFN-γ、IL-12、VEGF、MMP2、MMP3和COX-2水平。依據(jù)實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）[6]進行療效評價：完全緩解，靶病灶完全消失，全部病理淋巴結(jié)短直徑減?。?0 mm，且無新病灶出現(xiàn)；部分緩解，靶病灶最長徑之和減少≥30%，持續(xù)4周以上；疾病穩(wěn)定，介于部分緩解和疾病進展之間；疾病進展，靶病灶最長徑之和增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶。總有效率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。采用36項短式健康調(diào)查問卷（short form 36 health survey questionnaire，SF-36）[7]對患者治療前后的生活質(zhì)量進行評分，包括軀體功能、角色功能、情緒功能、認知功能、社會功能，每項評分為0～100分，分數(shù)越高表示該方面的生活質(zhì)量越好。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件-對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組和對照組患者的總有效率分別為48.28%（14/29）和31.03%（9/29），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 血清學(xué)指標的比較

治療前，兩組患者的血清TNF-α、IFN-γ、IL-12、VEGF、MMP2、MMP3和COX-2水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者的血清TNF-α、IFN-γ和IL-12水平均高于對照組，血清VEGF、MMP2、MMP3和COX-2水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者血清學(xué)指標的比較（±s）

表2 治療前后兩組患者血清學(xué)指標的比較（±s）

注：*與治療后對照組比較，P＜0.05

指標TNF-α（pg/ml）IFN-γ（pg/ml）IL-12（pg/ml）VEGF（ng/L）MMP2（ng/ml）MMP3（ng/ml）COX-2（μg/L）時間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組（n=29）3.52±1.24 3.71±1.21 15.36±3.21 17.88±3.36 0.14±0.05 0.12±0.04 369.63±58.55 265.36±41.21 120.21±15.36 90.21±12.23 42.55±8.21 39.87±5.26 23.02±7.56 14.85±6.33觀察組（n=29）3.48±1.20 4.54±1.25*15.39±3.15 20.31±3.29*0.13±0.06 0.16±0.05*373.30±52.87 210.23±38.62*118.97±16.35 58.87±9.68*42.60±8.05 36.55±4.26*22.97±7.95 12.02±5.24*

2.3 生活質(zhì)量評分的比較

治療前，兩組患者軀體功能、角色功能、情緒功能、認知功能、社會功能評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者軀體功能、角色功能、情緒功能、認知功能、社會功能評分均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。（表 3）

表3 治療前后兩組患者生活質(zhì)量評分的比較（±s）

表3 治療前后兩組患者生活質(zhì)量評分的比較（±s）

注：*與治療后對照組比較，P＜0.01

指標軀體功能角色功能情緒功能認知功能社會功能時間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組（n=29）45.75±4.53 50.22±5.32 61.25±5.88 71.21±6.36 52.88±5.36 69.63±6.30 51.22±5.18 61.22±5.23 54.86±5.96 65.22±5.26觀察組（n=29）47.25±4.22 62.32±5.48*61.85±5.29 82.54±7.12*53.02±5.18 81.45±7.45*51.05±5.33 69.86±6.24*55.01±5.37 72.54±6.02*

3 討論

胃癌是臨床常見的惡性腫瘤，發(fā)病具有明顯的地域性，這可能與各地區(qū)的飲食習(xí)慣不同有關(guān)[8]。目前臨床治療胃癌的方法包括手術(shù)、放療、化療、生物靶向治療、中醫(yī)藥治療等。由于胃癌起病隱匿，多數(shù)患者在確診時已進展至晚期階段，更傾向于采用非手術(shù)方法進行治療，以延長患者的生存時間，改善患者的生活質(zhì)量[9]。

FOLFOX4方案是目前臨床治療晚期胃癌的常用方案，奧沙利鉑是第3代鉑類抗腫瘤藥物的代表，以腫瘤細胞DNA作為靶點，鉑原子與腫瘤細胞DNA形成交叉聯(lián)接，拮抗DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，進而促進腫瘤細胞凋亡[10]。5-氟尿嘧啶屬于抗代謝抗腫瘤藥物，在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶脫氧核苷酸而干擾DNA合成[11]。亞葉酸鈣是一種葉酸衍生物，其本身不具有抗腫瘤活性，但與5-氟尿嘧啶合用時，可增加5-氟尿嘧啶的抗腫瘤作用，起到協(xié)同增效作用[12]。

胃癌屬于中醫(yī)學(xué)理論中“癥瘕積聚”“胃積”“伏梁”之范疇，機體正氣虧虛，濁毒內(nèi)蘊。疾病本身及化療藥物的攻伐作用均可損傷人體正氣，導(dǎo)致氣血虛弱，出現(xiàn)神疲乏力、面色少華等正虛癥狀[13]。晚期胃癌患者處于本虛標實的狀態(tài)，中醫(yī)學(xué)理論認為，正氣存內(nèi)，邪不可干[14]。因此，在對晚期胃癌患者進行治療時應(yīng)重視扶正，通過提高患者自身的免疫功能，抵御外邪入侵，在減輕化療不良反應(yīng)、改善生活質(zhì)量方面具有重要意義[15]。

良附丸出自《良方集腋》，是溫胃理氣的常用方劑，方用高良姜、香附[16]。本研究在此方的基礎(chǔ)上加味，以高良姜、香附為君藥，功擅疏肝理氣、溫胃祛寒。黨參、黃芪為臣藥，可扶正固本、顧護胃氣。丹參活血化瘀、養(yǎng)血和營；白芍養(yǎng)血柔肝、緩急止痛；茯苓、薏苡仁健脾滲濕、養(yǎng)心安神；白花蛇舌草清熱解毒、消癰散結(jié)。甘草為使，緩急止痛、調(diào)和諸藥。伴嘔血、黑便者加白及、三七粉以止血生?。话閲啔?、呃逆者加木香、砂仁以溫中行氣；伴胃脘部灼熱不適者加石斛、麥冬以益胃養(yǎng)陰；疼痛較甚者加延胡索、烏藥以行氣止痛。諸藥合用，標本兼顧，共奏健脾益胃、疏肝止痛之功效。

本研究結(jié)果顯示，觀察組和對照組患者的總有效率分別為48.28%和31.03%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。這可能與本研究樣本量較少有關(guān)，今后應(yīng)加大樣本量進一步研究。治療后，觀察組患者軀體功能、角色功能、情緒功能、認知功能、社會功能評分均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。這一結(jié)果提示，化療聯(lián)合加味良附丸治療晚期胃癌有助于提高患者的生活質(zhì)量，這可能與加味良附丸增強機體免疫功能、減輕化療藥物不良反應(yīng)有關(guān)。

TNF-α是人體自身的抗腫瘤因子，可促進T細胞產(chǎn)生多種炎性因子，對腫瘤細胞產(chǎn)生攻擊，是反映胃癌患者自身抗腫瘤能力的指標[17]。IFN-γ是由Th1細胞分泌的細胞因子，參與機體細胞免疫反應(yīng)，是反映胃癌患者免疫狀態(tài)的客觀指標[18]。IL-12由激活的炎癥細胞產(chǎn)生，可誘導(dǎo)IFN-γ合成[19]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者的血清TNF-α、IFN-γ和IL-12水平均高于對照組（P＜0.05）。這一結(jié)果提示，化療聯(lián)合加味良附丸治療晚期胃癌有助于調(diào)節(jié)患者機體的免疫功能，增強自身抗腫瘤能力，有利于患者預(yù)后。

VEGF是一種特異性血管生成因子，可與Ⅲ型酪氨酸激酶受體結(jié)合，增加血管通透性，促進血管內(nèi)皮細胞增殖、遷移，促進腫瘤細胞浸潤、轉(zhuǎn)移[20]。COX-2是一種誘導(dǎo)酶，可抑制免疫細胞活性，誘導(dǎo)腫瘤血管生成和侵襲，在腫瘤組織中高表達[21]。MMP2、MMP3均屬于基質(zhì)金屬蛋白酶家族，可通過降解Ⅳ型膠原、破壞細胞外基質(zhì)，導(dǎo)致腫瘤細胞的浸潤、轉(zhuǎn)移[22]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者的血清VEGF、MMP2、MMP3和COX-2水平均低于對照組（P＜0.05）。這一結(jié)果提示，化療聯(lián)合加味良附丸治療晚期胃癌有助于控制病情進展，阻止腫瘤細胞的浸潤、轉(zhuǎn)移。

綜上所述，化療聯(lián)合加味良附丸對于晚期胃癌具有一定的治療效果，可提高血清TNF-α、IFN-γ、IL-12水平，降低血清VEGF、MMP2、MMP3、COX-2水平，提高患者的生活質(zhì)量。