血清CEA、CYFRA21-1表達與晚期NSCLC患者化療效果的關系及療效影響因素分析

隋東江，劉小靜，李海燕，王蓉美

解放軍空軍總醫(yī)院干部病房，北京 1001420

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌最常見的類型，具有較高的發(fā)病率和病死率。由于早期癥狀隱匿，多數(shù)NSCLC患者在確診時已為晚期，此時手術往往難以達到根治性效果[1]?；熓桥R床治療晚期肺癌及術后輔助治療的重要手段，但由于不同的患者對化療的反應性不一，因此準確地判斷病情、監(jiān)測化療效果，對臨床合理調(diào)整用藥方案，改善療效和預后具有重要意義[2]。腫瘤標志物是惡性腫瘤細胞合成、釋放或宿主對腫瘤細胞發(fā)生反應時產(chǎn)生的微量物質(zhì)，其血清水平與惡性腫瘤的病情密切相關。血清腫瘤標志物檢測操作簡便，且對患者造成的創(chuàng)傷小，其水平的變化對惡性腫瘤的分類診斷、療效監(jiān)測、預后判斷均具有重要意義[3]。癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）是臨床常用的一種腫瘤標志物，其在多種惡性腫瘤中高表達[4]。細胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）是由上皮起源的腫瘤細胞發(fā)生降解后釋放的蛋白質(zhì)片段，是目前臨床常用的NSCLC特異性血清標志物[5]。本研究對晚期NSCLC患者化療前后血清CEA、CYFRA21-1水平及其與化療效果的關系進行探討，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年7月至2017年2月于解放軍空軍總醫(yī)院接受化療的NSCLC患者的病歷資料。納入標準：①NSCLC的診斷及治療參考美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南2015年版中的標準[6]；②化療前具有影像學可測量的實體病灶，患者無法或不愿意接受手術治療；③TNM分期為Ⅲb～Ⅳ期；④年齡為19～75歲；⑤完成至少4個周期化療。排除標準：①化療前患者的卡氏評分＜70分；②轉(zhuǎn)移性肺癌；③伴有嚴重的血液系統(tǒng)疾病、肝腎功能不全；④既往具有放化療史。根據(jù)納入和排除標準，本研究共納入NSCLC患者120例，年齡為40～75歲，平均年齡為（55.3±8.9）歲；男74例，女46例；肺腺癌108例，肺鱗癌12例；發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移113例；未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移7例。

1.2 化療方法

所有患者均接受長春瑞濱聯(lián)合順鉑化療方案治療，第 1、2 天，順鉑75 mg/m2，靜脈注射；第1、8天，長春瑞濱25 mg/m2，靜脈注射。21天為1個治療周期。連續(xù)治療3個化療周期。

1.3 血清腫瘤標志物水平檢測

分別于化療前、化療后抽取所有患者的空腹靜脈血2 ml，3000 r/min，離心半徑10 cm，離心10 min，分離血清。采用電化學發(fā)光免疫分析法檢測血清CEA、CYFRA21-1水平。檢測儀器為美國羅氏E170電化學發(fā)光全自動免疫分析儀，試劑、標準品、質(zhì)控品均為羅氏公司配套產(chǎn)品。

1.4 療效評價

3個化療周期后，參照世界衛(wèi)生組織（WHO）實體瘤療效評價標準[7]對患者的療效進行評價：完全緩解（CR），可見病灶完全消失，且維持1個月以上；部分緩解（PR），腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小≥50%以上，且維持1個月以上；疾病穩(wěn)定（SD），腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮?。?0%，增大＜25%，且維持1個月以上；疾病進展（PD），出現(xiàn)1個或多個病灶的腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積≥25%，且維持1個月以上；其中CR和PR為有效，SD和PD為無效。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟-件對數(shù)據(jù)進行分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用多元Logistic回歸分析法對NSCLC患者化療效果的影響因素進行分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

化療后，120例NSCLC患者中，CR 2例，PR 66例，SD 41例，PD 11例。其中化效有效患者68例，作為化療有效組；化療無效患者52例，作為化療無效組。

2.2 血清CEA、CYFRA21-1水平與化療效果的關系

化療前及化療后，化療有效組患者的血清CEA、CYFRA21-1水平均低于化療無效組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者化療后的血清CEA、CYFRA21-1水平均較本組化療前降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表1）

注：a與化療無效組比較，P＜0.05；b與本組化療前比較，P＜0.05

2.3 NSCLC患者化療效果影響因素的單因素分析

化療有效組TNM分期為Ⅳ期的NSCLC患者所占比例明顯低于化療無效組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；化療有效組CEA≤5.0 ng/ml、CYFRA21-1≤5.0 ng/ml的NSCLC患者所占比例均高于化療無效組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；化療有效組和化療無效組患者的年齡、性別、病理學類型、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（表2）

2.4 NSCLC患者化療效果影響因素的多因素分析

以化療效果為因變量，以單因素分析中有意義的因素（TNM分期、CEA、CYFRA21-1）為自變量進行多元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：TNM分期為Ⅳ期、CEA＞5.0 ng/ml、CYFRA21-1＞5.0 ng/ml是晚期NSCLC患者化療效果的獨立危險因素（P＜0.05）。（表3）

表2 120例NSCLC患者化療效果影響因素的單因素分析

表3 120例NSCLC患者化療效果影響因素的多因素分析

3 討論

肺癌是世界范圍內(nèi)的高發(fā)惡性腫瘤之一，男性發(fā)病率高于女性。近年來，肺癌的發(fā)病呈年輕化趨勢[8]。引起肺癌的原因比較復雜，相關研究表明，肺癌與日益嚴重的環(huán)境污染、生活壓力增加及不良的生活方式等密切相關[9]。肺癌包括小細胞肺癌和NSCLC，其中NSCLC所占比例較大，約占肺癌的80%以上，包括鱗癌、腺癌和大細胞癌[10]。根治性手術切除是早期NSCLC患者首選的治療方式，術后行輔助性化療可以有效地預防腫瘤轉(zhuǎn)移[11]。但由于NSCLC的起病隱匿、惡性程度高，因此多數(shù)患者在就診時己處于中晚期，失去了最佳的手術治療時機，對于該類患者，采取姑息性化療可以在一定程度上延緩腫瘤的轉(zhuǎn)移速度，延長患者的生存時間，提高患者的生存質(zhì)量[12]。

在化療過程中由于不同的NSCLC患者的反應性不同，因而其病情控制情況、不良反應程度及5年生存率等也有所差異[13]。目前，以鉑類藥物為基礎的聯(lián)合化療是臨床治療NSCLC常用的化療方案[14]。本研究中，所有患者均采用長春瑞濱聯(lián)合順鉑化療方案進行治療。長春瑞濱是一種細胞周期性藥物，通過抑制微管蛋白聚合，使細胞分裂停滯于有絲分裂中期，進而抑制腫瘤細胞的增殖[15]。順鉑可以與腫瘤細胞的DNA結(jié)合形成交叉聯(lián)結(jié)，從而破壞DNA的功能，抑制腫瘤細胞的有絲分裂過程[16]。長春瑞濱聯(lián)合順鉑可以起到協(xié)同增效的作用，對NSCLC患者具有一定的療效，但仍有部分患者治療后效果不佳。對于該類患者，化療不僅不能控制病情的進展，還會引起相關的不良反應，不利于患者康復，嚴重時還可能導致患者的生活質(zhì)量下降甚至死亡[17]。因此，尋找導致NSCLC患者化療效果差、不良反應大的原因至關重要。血清腫瘤標志物檢測是NSCLC早期診斷、療效監(jiān)測的常用方法，其種類較多，靈敏度和特異度不同[18]。CEA是一種酸性可溶性糖蛋白，對于NSCLC，尤其是肺腺癌的診斷價值較高[19]。CYFRA21-1是由上皮起源的腫瘤細胞降解時釋放的蛋白質(zhì)片段，其血清水平的高低對腫瘤細胞的生長趨勢具有一定的預測價值，對NSCLC，尤其是肺鱗癌的診斷價值較高[20]。本研究發(fā)現(xiàn)治療有效組患者化療前和化療后的血清CEA、CYFRA21-1水平均低于化療無效組患者（P＜0.05）。該結(jié)果提示，血清 CEA、CYFRA21-1水平較低的NSCLC患者對長春瑞濱聯(lián)合順鉑化療方案的治療反應性更好，可以獲得較好的治療效果。本研究中化療有效組TNM分期為Ⅳ期、CEA＞5.0 ng/ml、CYFRA21-1＞5.0 ng/ml的患者所占比例均低于化療無效組患者（P＜0.05）；表明TNM分期越高，血清CEA、CYFRA21-1水平越高的患者，化療效果越差。究其原因可能是由于血清CEA、CYFRA21-1水平高的患者腫瘤細胞活躍程度更高，具有較強的生長趨勢，因此化療藥物對病情的控制不太理想。多因素分析結(jié)果顯示，TNM分期為Ⅳ期、CEA＞5.0 ng/ml、CYFRA21-1＞5.0 ng/ml是晚期NSCLC患者化療效果不佳的獨立危險因素。對于該類患者，應斟酌使用長春瑞濱聯(lián)合順鉑化療方案的利弊，合理選擇治療方案。綜上所述，NSCLC患者化療前的血清CEA、CYFRA21-1水平與化療效果密切相關。TNM分期為Ⅳ期、CEA＞5.0 ng/ml、CYFRA21-1＞5.0 ng/ml為晚期NSCLC患者化療效果的獨立危險因素，在今后的臨床工作中應在化療前進行血清CEA、CYFRA21-1水平檢測，以預測和評估化療效果，合理選擇治療方案。