單純化療后局部進展小細胞肺癌放療靶區(qū)勾畫的研究△

劉穎，楊健，許新明，楊紅霞，王靜

滄州市人民醫(yī)院精準放療中心，河北 滄州 0610000

小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）占 全部肺癌的20%～25%，具有特殊的生物學(xué)行為及臨床過程，侵襲性強，早期多伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且病情進展迅速，自然病程短[1-2]。SCLC對放療及化療均較為敏感，但接受單純化療的SCLC患者局部復(fù)發(fā)率較高，需要接受放療以控制病情進展[3]。放療靶區(qū)勾畫及放射劑量的合理分布是提高療效、減少不良反應(yīng)的基礎(chǔ)[4-5]。單純化療后局部進展SCLC的放療靶區(qū)勾畫應(yīng)包括原發(fā)病灶化療后殘余腫瘤及陽性淋巴結(jié)，但目前臨床上對陽性淋巴結(jié)照射與陽性淋巴結(jié)引流區(qū)域照射尚無共識。本研究探討了不同放療靶區(qū)勾畫方法對單純化療后局部進展SCLC的療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2013年5月至2015年5月于滄州市人民醫(yī)院診治的單純化療后局部進展SCLC患者的臨床資料。納入標準：①年齡＜75歲；②經(jīng)病理學(xué)檢查及免疫組織化學(xué)檢查確診為SCLC；③單純化療4個周期后局部進展；④影像學(xué)檢查排除顱腦、胸腹部及骨轉(zhuǎn)移；⑤無放療禁忌證；⑥卡氏功能狀態(tài)評分≥70分；⑦生存期＞3個月；⑧臨床資料完整。排除標準：①合并惡病質(zhì)者；②合并嚴重心、肝、腎功能不全者；③合并其他部位原發(fā)性惡性腫瘤者；④合并胸部畸形者；⑤合并胸部手術(shù)史者；⑥合并嚴重貧血或肺部急性感染或大量心包積液者。根據(jù)納入和排除標準，本研究共納入65例SCLC患者。根據(jù)治療方法的不同將患者分為觀察組（n=32）和對照組（n=33）。兩組患者均接受放療，觀察組計劃靶體積-淋巴結(jié)（planning target volume-nodal，PTV-N）為陽性淋巴結(jié)范圍外擴擺位誤差，對照組PTV-N為陽性淋巴結(jié)引流區(qū)外擴擺位誤差。觀察組中，男21例，女11例；年齡46～75歲，平均（65.2±8.4）歲；平均體重指數(shù)（22.5±2.1）kg/m2。對照組中，男23例，女10例；年齡42～75歲，平均（64.3±7.9）歲；平均體重指數(shù)（22.3±1.8）kg/m2。兩組患者的性別、年齡、體重指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均采用胸部增強計算機體層攝影（CT）進行定位，經(jīng)三維治療計劃系統(tǒng)設(shè)計放療計劃，兩組患者均按照化療后殘留的原發(fā)灶范圍勾畫大體腫瘤體積-原發(fā)灶（gross tumor volume-tumor，GTV-T），按照GTV-T外擴擺位誤差至計劃靶體積-原發(fā)灶（planning target volume-tumor，PTVT）。大體腫瘤體積-淋巴結(jié)（gross tumor volumenodal，GTV-N）為陽性淋巴結(jié)范圍，陽性淋巴結(jié)是指短徑≥1 cm、1個淋巴結(jié)區(qū)域存在≥3個成簇淋巴結(jié)、病理檢查或正電子發(fā)射計算機體層顯像（positron emission tomography and computed tomography，PET-CT）檢查陽性的淋巴結(jié)。觀察組PTV-N為GTV-N外擴擺位誤差，對照組PTV-N為陽性淋巴結(jié)引流區(qū)外擴擺位誤差。選擇6 MV-X線直線加速器，PTV-T及PTV-N處方劑量為DT 60 Gy/30 f，每次2 Gy，每天1次，每周5次。

放療結(jié)束后，對兩組患者進行4～6個周期的化療，根據(jù)患者初始治療后至疾病進展的時間選擇二線化療方案。

1.3 觀察指標

依據(jù)世界衛(wèi)生組織實體瘤療效評價標準[6]進行療效評價：完全緩解（complete response，CR），病灶完全消失，且至少維持4周；部分緩解（partial response，PR），腫瘤病灶體積縮小≥50%，且至少維持4周；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），腫瘤病灶體積縮小＜50%或增大＜25%，且至少維持4周；疾病進展（progressive disease，PD），腫瘤病灶體積增大≥25%或出現(xiàn)新病灶?？偩徑饴?（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。按照不良反應(yīng)常見術(shù)語標準v3.0版（common terminology criteria for adverse events v3.0，CTCAE v3.0）[7]及美國放射腫瘤學(xué)協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）急性放射損傷分級標準[8]對兩組患者的不良反應(yīng)進行分級和評估。所有患者均隨訪1～36個月，觀察兩組患者的生存情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，無序分類變量的比較采用χ2檢驗，有序分類變量的比較采用秩和檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

放療后1個月，兩組患者的臨床療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；對照組和觀察組患者的總緩解率分別為84.9%（28/33）和90.6%（29/32），疾病控制率分別為93.9%（31/33）和96.9%（31/32），差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者白細胞減少、血小板減少、貧血、體重減輕的發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組患者放射性肺炎和放射性食管炎的發(fā)生情況比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=2.537，P=0.011；Z=2.027，P=0.043）；觀察組患者3～4級放射性肺炎及放射性食管炎的發(fā)生率分別為12.5%（4/32）和15.6%（5/32），均低于對照組的45.5%（15/33）和45.5%（15/33），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=8.529，6.786，P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者放射性肺炎和放射性食管炎的發(fā)生情況

2.3 生存情況的比較

隨訪1～36個月，觀察組患者的中位總生存時間為24.4個月（95%CI：21.110～27.627），對照組患者的中位總生存時間為22.8個月（95%CI：19.160～26.206）。觀察組患者的1、2、3年生存率分別為82.2%、54.6%、29.8%，對照組患者的1、2、3年生存率分別為73.7%、51.2%、27.1%。經(jīng)Log-rank檢驗，兩組患者的總生存情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（圖1）。觀察組患者的中位無進展生存時間為23.6個月（95%CI：20.469～26.832），對照組患者的中位無進展生存時間為21.4個月（95%CI：18.058～24.763）。觀察組患者的1、2、3年無進展生存率分別為80.9%、44.1%、20.8%，對照組患者的1、2、3年無進展生存率分別為71.5%、42.5%、18.5%。經(jīng)Log-rank檢驗，兩組患者的無進展生存情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（圖2）。

圖1 觀察組（n=32）和對照組（n=33）SCLC患者的總生存曲線

圖2 觀察組（n=32）和對照組（n=33）SCLC患者的無進展生存曲線

3 討論

局限期SCLC指病變局限于同側(cè)胸腔、縱隔、鎖骨上區(qū)，能夠被可耐受照射野安全包括的SCLC。廣泛期SCLC則指病變范圍超出上述范圍者，其預(yù)后較差[9-10]。研究指出，大多數(shù)SCLC的自然病程短于35周，其中局限期SCLC患者的中位生存時間約為12周，廣泛期SCLC患者的中位生存時間約為5周[11]。

目前的研究認為，SCLC是一種全身性疾病，單純放療或手術(shù)治療對患者生存時間的延長作用有限，而化療能夠明顯提高患者的生存率，其中順鉑、環(huán)磷酰胺、長春新堿為常用的化療藥物，聯(lián)合用藥能夠明顯提高治療效果[12-13]。但近來年的研究顯示，SCLC對化療藥物不敏感且化療耐受者逐年增多，部分SCLC患者化療后存在復(fù)發(fā)或局部進展，需要接受胸部放療[14-15]。以往研究認為，SCLC放射靶區(qū)應(yīng)該包括腫瘤原發(fā)灶、肺門、全縱隔和（或）雙側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)引流區(qū)，優(yōu)點是照射范圍大、對腫瘤原發(fā)灶及區(qū)域淋巴結(jié)照射效果好，但缺點是靶區(qū)容積過大，放射劑量高，靶區(qū)內(nèi)肺組織、食管等放射性損傷嚴重[16-17]。研究顯示，按照化療后殘余腫瘤體積勾畫放療靶區(qū)的放療效果與按照腫瘤原發(fā)灶體積勾畫放療靶區(qū)的放療效果比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但按照化療后殘余腫瘤體積勾畫放療靶區(qū)能夠明顯減少不良反應(yīng)[18-19]。有學(xué)者通過隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，化療后靶區(qū)放療在不降低疾病控制率的情況下，最大限度地縮小了正常肺組織的照射范圍，因此，該方法是合適和安全的[20]。本研究中GTV-T按照化療后殘留的原發(fā)灶范圍勾畫，臨床靶體積（clinical target volume-tumor，CTV-T）為GTV-T外擴0.8～1.0 cm，PTV-T為CTV-T外擴擺位誤差，這與目前的臨床共識一致。在對陽性淋巴結(jié)照射區(qū)域的勾畫中，本研究中觀察組選擇陽性淋巴結(jié)照射，PTV-N為GTV-N外擴擺位誤差，而對照組PTV-N為陽性淋巴結(jié)引流區(qū)外擴擺位誤差。放療后1個月，兩組患者的臨床療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。隨訪1～36個月，兩組患者的總生存情況和無進展生存情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。提示采用陽性淋巴結(jié)照射在縮小照射野的前提下，并未降低治療效果及患者的生存率。本研究結(jié)果還顯示，觀察組患者3～4級放射性肺炎及放射性食管炎的發(fā)生率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），說明陽性淋巴結(jié)照射能夠降低3～4級放射性肺炎及放射性食管炎的發(fā)生率。此外，本研究中總放射劑量達40 Gy時，根據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)果對病灶殘余體積進行加量照射至總劑量60 Gy，從而在保證靶區(qū)高劑量照射的同時，明顯降低了正常組織的照射劑量，這也有助于降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，對于單純化療后局部進展的SCLC，陽性淋巴結(jié)照射與陽性淋巴結(jié)引流區(qū)域照射的療效相當，但前者能夠降低3～4級放射性肺炎及放射性食管炎的發(fā)生率，值得臨床推廣應(yīng)用。