根治性前列腺切除術(shù)后勃起功能障礙不同治療方案的Meta分析

曾廣啟，趙洪福

(青海省婦幼保健院男科，西寧 810000)

近年來(lái)，我國(guó)前列腺癌發(fā)病率逐漸上升，且發(fā)病年齡呈現(xiàn)“年輕化”趨勢(shì)，根治性前列腺切除術(shù)(RP)是局限性前列腺癌的有效治療方法，但術(shù)后勃起功能障礙(ED)卻嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。盡管通過(guò)術(shù)中精細(xì)解剖來(lái)保護(hù)性功能有效可行，但即便如此，ED的發(fā)生率依然高達(dá)50%，2015年第四屆國(guó)際性醫(yī)學(xué)專家學(xué)術(shù)會(huì)議(ICSM，2015)指出[2]，口服藥物5型磷酸二酯酶抑制劑(PDE5-Is)及陰莖海綿體藥物注射前列腺素E1(PGE1)可用于ED的癥狀治療，真空負(fù)壓勃起裝置(VED)可做為ED的康復(fù)治療方法。但目前對(duì)RP術(shù)后ED的研究報(bào)道樣本量較少，缺乏相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，本研究以此為切入點(diǎn)，對(duì)相關(guān)研究進(jìn)行Meta分析，以期為臨床治療提供一定參考。

資料與方法

一、文獻(xiàn)資料

以“根治性前列腺切除術(shù)、勃起功能障礙”為中文檢索詞，以“radical prostatectomy and erectile dysfunction”為英文檢索詞，計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、EMbase、The Cochrane Library，搜集有關(guān)RP術(shù)后ED不同治療方案的相關(guān)研究，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2018 年4月。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型：國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的RP術(shù)后ED治療的隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)或病例對(duì)照研究，語(yǔ)種限定為中文和英文。(2)干預(yù)措施：試驗(yàn)組患者接受PDE5-Is、PGE1藥物治療或VED物理治療；對(duì)照組系安慰劑治療或空白對(duì)照。(3)療效評(píng)價(jià)手段相同或類似。(4)文獻(xiàn)所包含的數(shù)據(jù)完整，能夠根據(jù)報(bào)告結(jié)果進(jìn)行相關(guān)推導(dǎo)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)重復(fù)報(bào)道、質(zhì)量差、信息太少、具體數(shù)據(jù)描述不清及無(wú)法利用的文獻(xiàn)；(2)病例報(bào)道、摘要、評(píng)論、綜述及Meta分析類文章。

二、研究方法

1.評(píng)價(jià)指標(biāo)：鑒于部分研究可能未提供完整的二分類數(shù)據(jù)，本研究根據(jù)之前文獻(xiàn)方法[3]提取各納入研究治療結(jié)束后患者勃起滿意度改善情況的相對(duì)危險(xiǎn)度(OR)及其95%CI進(jìn)行Meta分析。

2.資料提?。河蓛擅u(píng)價(jià)員獨(dú)立提取納入研究資料，主要內(nèi)容包括：(1)一般資料：第1作者，出版時(shí)間，國(guó)別；(2)研究特征：研究對(duì)象的一般情況、各組病人的基線可比性及干預(yù)措施、樣本量。然后對(duì)結(jié)果進(jìn)行交叉核對(duì)，對(duì)有分歧而難以確定是否納入的研究通過(guò)討論或與第三位研究員協(xié)商確定。缺乏的資料通過(guò)電話或信件與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。

3.文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估：采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)工具對(duì)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(NRCT)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，依次從研究對(duì)象的選擇、組間可比性、結(jié)果的測(cè)量三個(gè)方面進(jìn)行評(píng)分，根據(jù)總分最后得到綜合性偏倚程度評(píng)價(jià)；根據(jù)Cochrane Handbook評(píng)價(jià)RCT，可以從隨機(jī)化過(guò)程、分配隱匿、盲法實(shí)施、資料完整性、選擇性報(bào)道、其他可能存在的風(fēng)險(xiǎn)6個(gè)方面分別對(duì)文獻(xiàn)逐一進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，每一方面的質(zhì)量可分為低偏倚、高偏倚、不確定偏倚；最后得到綜合性偏倚程度評(píng)價(jià)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3 軟件進(jìn)行Meta分析。對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，對(duì)無(wú)異質(zhì)性(P>0.05，I2<50%)的研究結(jié)果采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。如研究間異質(zhì)性太大，無(wú)法進(jìn)行Meta分析時(shí)，則進(jìn)行描述性分析。運(yùn)用漏斗圖對(duì)文章的發(fā)表偏倚進(jìn)行判斷。

結(jié) 果

一、檢索結(jié)果及納入研究的基本特征

初檢文獻(xiàn)1 088篇，通過(guò)閱讀摘要和全文排除后納入35篇，再經(jīng)過(guò)認(rèn)真閱讀全文，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的16篇研究(2 012例患者)[4-19]納入本Meta分析。各研究試驗(yàn)組所采取的治療措施為單一使用PDE5-Is、PGE1、VED其中的一種，對(duì)照組均為空白對(duì)照；絕大多數(shù)文獻(xiàn)采用的評(píng)價(jià)手段為國(guó)際勃起功能問(wèn)卷(IIEF)，納入文獻(xiàn)均直接提供或根據(jù)原始數(shù)據(jù)可計(jì)算出患者治療后勃起滿意度的相對(duì)危險(xiǎn)度及其95%CI，其中5篇文獻(xiàn)[5，7，16-18]為病例對(duì)照研究，其余均為臨床RCT(表1)。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示納入的11篇RCT均描述了隨機(jī)化過(guò)程，大多數(shù)文獻(xiàn)描述了具體的盲法實(shí)施的方法，詳細(xì)描述了失訪情況；5篇病例對(duì)照研究中綜合評(píng)價(jià)總分7～8分有4篇，6分1篇，綜合評(píng)價(jià)文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)低。

表1 納入研究的文獻(xiàn)一般情況

注：*IIEF：國(guó)際勃起功能問(wèn)卷；IIEF-EF：IIEF勃起功能專項(xiàng)評(píng)分；SHIM：男性性健康量表

二、Meta分析結(jié)果

1.PDE5-Is治療效果：共計(jì)11個(gè)關(guān)于PDE5-Is治療RP術(shù)后ED的臨床研究[9-19]，異質(zhì)性檢驗(yàn)后采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，Meta分析結(jié)果顯示應(yīng)用PDE5-Is對(duì)RP術(shù)后ED的患者滿意度改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組[OR=1.73，95%CI(1.34，2.23)，P<0.01]。鑒于3種PDE5-Is的分子結(jié)構(gòu)及半衰期存在一定差異，對(duì)不同類型的PDE5-Is進(jìn)行亞組分析，結(jié)果提示伐地那非、西地那非、他達(dá)拉非對(duì)RP術(shù)后ED患者的滿意度改善程度均顯著優(yōu)于對(duì)照組，具體為伐地那非[OR=1.69，95%CI(1.12，2.56)，P<0.01]，西地那非[OR=2.18，95%CI(1.28，3.73)，P<0.01]，他達(dá)拉非[OR=1.53，95%CI(1.02，2.31)，P<0.01](圖1)。

2.VED治療效果：共計(jì)2個(gè)關(guān)于VED治療RP術(shù)后ED的臨床研究[6，8]，異質(zhì)性檢驗(yàn)后采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，Meta分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，應(yīng)用VED對(duì)RP術(shù)后ED患者的滿意度改善無(wú)顯著療效[OR=1.51，95%CI(0.76，3.00)，P=0.24](圖2)。

3.PGE1治療效果：共計(jì)3個(gè)關(guān)于PGE1治療RP術(shù)后ED的臨床研究[4-5，7]，異質(zhì)性檢驗(yàn)后采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，Meta分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，應(yīng)用PGE1對(duì)RP術(shù)后ED患者滿意度的改善療效顯著[OR=8.50，95%CI(3.09，23.42)，P<0.01](圖3)。

圖1 PDE5-Is治療RP術(shù)后ED臨床療效的Meta分析

圖2 VED治療RP術(shù)后ED臨床療效的Meta分析

圖3 PGE1治療RP術(shù)后ED臨床療效的Meta分析

三、文獻(xiàn)發(fā)表偏倚分析

對(duì)納入PDE5-Is治療效果的研究結(jié)果進(jìn)行偏倚分析，以O(shè)R為橫坐標(biāo)，SE(log[OR])為縱坐標(biāo)繪制倒漏斗圖，結(jié)果顯示各納入研究在漏斗兩側(cè)基本呈均勻分布，無(wú)明顯發(fā)表偏倚(圖4)。

圖4 PDE5-Is對(duì)RP術(shù)后ED治療效果的漏斗圖

討 論

正常狀態(tài)下的陰莖勃起是通過(guò)性刺激，介導(dǎo)海綿體神經(jīng)末梢以及血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放神經(jīng)遞質(zhì)，從而作用于陰莖血管平滑肌使其擴(kuò)張充血，最終實(shí)現(xiàn)陰莖勃起。RP術(shù)后ED受到年齡、合并癥、手術(shù)方式、術(shù)前性功能、腫瘤臨床分期、手術(shù)損傷陰莖海綿體神經(jīng)等多個(gè)因素的影響，海綿體細(xì)胞和神經(jīng)功能損傷影響最大。

PDE5-Is通過(guò)選擇性競(jìng)爭(zhēng)抑制PDE5的活性，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷濃度升高，激活蛋白激酶G，從而使陰莖海綿體平滑肌舒張，陰莖充血勃起[20]。本Meta分析發(fā)現(xiàn)，目前關(guān)于PDE5-Is治療ED的臨床研究最多，PDE5-Is對(duì)ED的恢復(fù)作用顯著。西地那非、伐地那非、他達(dá)拉非是目前常用的3種PDE5-Is，西地那非與伐地那非的分子結(jié)構(gòu)類似，半衰期都相對(duì)較短，分別約為2.6 h～3.7 h及3.9 h，需要在接近性活動(dòng)的時(shí)間提前服藥；他達(dá)拉非分子結(jié)構(gòu)與前兩者顯著不同，半衰期長(zhǎng)達(dá)17.5 h，對(duì)性活動(dòng)時(shí)間依賴性不強(qiáng)[21]。本研究對(duì)不同類型的PDE5-Is進(jìn)行亞組分析，結(jié)果提示3種PDE5-Is均能顯著改善RP患者術(shù)后ED，其中以西地那非效果較為顯著。有研究認(rèn)為，術(shù)后服用PDE5-Is越早對(duì)ED的恢復(fù)效果越好，原因考慮為早期應(yīng)用PDE5-Is能有效預(yù)防局部缺氧導(dǎo)致的陰莖海綿體平滑肌細(xì)胞凋亡及避免海綿體組織纖維化[22]。本研究中絕大多數(shù)研究是在手術(shù)后2～3周內(nèi)即開(kāi)始服用PDE5-Is。關(guān)于PDE5-Is的副反應(yīng)，包括頭痛、消化不良、肌痛、腹瀉等癥狀，各納入文獻(xiàn)中均報(bào)道輕微。

考慮到PDE5-Is的作用效果容易受到海綿體神經(jīng)以及小血管內(nèi)皮功能的影響，VED也可作為ED的治療方式之一。VED不同于模擬正常勃起生理機(jī)制，它是通過(guò)負(fù)壓吸引增加陰莖海綿體內(nèi)血供，同時(shí)緊縮扎在陰莖根部的壓力環(huán)阻斷靜脈血回流從而維持陰莖勃起功能，整個(gè)過(guò)程不需要神經(jīng)源性及血管源性因素參與[23]。由于VED本身作用機(jī)制并非模擬正常生理機(jī)制，故其療效尚不肯定，既往研究提示其有效率波動(dòng)在65%～90%左右[23]。2015年ICSM將其列為康復(fù)治療方法而非癥狀治療方法。本研究結(jié)果顯示VED對(duì)RP術(shù)后ED患者的滿意度無(wú)顯著改善。鑒于VED的療效有限，多個(gè)研究推薦VED和PDE5-Is聯(lián)合治療，劉濤等[24]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)RP術(shù)后ED患者早期應(yīng)用西地那非聯(lián)合VED具有明顯的協(xié)同作用，可有效改善患者的陰莖長(zhǎng)度、周徑與硬度，提高IIEF-5評(píng)分；安琪等[25]Meta分析發(fā)現(xiàn)VED聯(lián)合PDE5-Is治療可有效地改善ED患者的滿意度，并顯著提高IIEF-5評(píng)分，但單獨(dú)應(yīng)用VED，則不能顯著提高患者的IIEF-5評(píng)分。本研究結(jié)果與其結(jié)果一致，但需要指出的是，目前關(guān)于VED治療ED的文獻(xiàn)較少，故研究結(jié)果有待于進(jìn)一步商榷。

PGE1是精液中的自然成分，可激活陰莖海綿體平滑肌細(xì)胞腺苷酸環(huán)化酶，通過(guò)舒張陰莖動(dòng)脈、松弛海綿體平滑肌實(shí)現(xiàn)陰莖勃起[26-28]。目前主要有兩種給藥方式：海綿體注射及與透皮劑混合制成乳膏劑通過(guò)尿道給藥。本研究發(fā)現(xiàn)PGE1陰莖注射或尿道給藥可顯著改善ED癥狀，但同樣因納入文獻(xiàn)較少，研究結(jié)果尚需進(jìn)一步證實(shí)。此外，因局部注射刺痛感及反復(fù)穿刺導(dǎo)致的海綿體纖維化及陰莖硬結(jié)等副反應(yīng)，限制了PGE1的臨床應(yīng)用。

本研究尚存在以下不足之處：(1)患者術(shù)前年齡及勃起功能是RP術(shù)后ED發(fā)生的重要影響因素，但因納入文獻(xiàn)質(zhì)量有限，未對(duì)此進(jìn)行進(jìn)一步分析，潛在增加了納入研究間的異質(zhì)性；(2)隨訪時(shí)間的長(zhǎng)短對(duì)RP術(shù)后ED的診斷存在一定影響；(3)各研究間性功能評(píng)價(jià)方法存在差異。

綜上，對(duì)于RP術(shù)后ED患者，采用PDE5-Is可顯著改善ED癥狀，而對(duì)于接受口服藥物治療效果不佳時(shí)以及患者不能耐受藥物治療時(shí)，可選擇VED治療，尤其是老年患者，可能獲得更好的滿意度。到目前為止尚無(wú)任何一種療法的有效性和耐受性能夠滿足并覆蓋所有ED患者，對(duì)于療效不佳的患者，聯(lián)合治療無(wú)疑是一個(gè)適宜之選。