丁苯酞注射液治療分水嶺腦梗死患者的療效及其對腦血流動力學的影響

楊光 程越朋 孫鑫

[摘要] 目的 探討丁苯酞注射液治療分水嶺腦梗死（CWI）患者的療效及其對腦血流動力學的影響，闡明丁苯酞對CWI患者的藥理作用機制。 方法 選取78例CWI患者，隨機分為觀察組和對照組，兩組患者均采用腦梗死常規(guī)治療方案，觀察組在此基礎上加用丁苯酞注射液100 mL，bid靜脈滴注，2周為1個療程;觀察兩組患者治療前后的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分和療效評價、雙側(cè)大腦中動脈（MCA）的峰流速（Vp）、平均流速（Vm）及差值（DVp、DVm）等腦血流動力學指標。 結(jié)果 治療后觀察組患者NIHSS評分為（4.12±1.23）分，對照組NIHSS評分為（6.36±2.01）分，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;觀察組患者治療痊愈率為34.2%，顯效率為34.2%，好轉(zhuǎn)率為26.3%，對照組患者治療痊愈率為30.0%，顯效率為27.5%，好轉(zhuǎn)率為22.5%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;觀察組患者治療后Vp為（71.93±6.02）cm/s，Vm為（36.72±2.86）cm/s，DVp為（17.92±2.41）cm/s，DVm為（9.01±1.78）cm/s，對照組患者治療后Vp為（62.19±5.18）cm/s，Vm為（33.02±2.37）cm/s，DVp為（26.13±2.29）cm/s，DVm為（14.98±1.98）cm/s，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。 結(jié)論 丁苯酞注射液能夠糾正CWI患者腦血流動力學異常，改善CWI患者癥狀，安全有效。

[關鍵詞] 分水嶺腦梗死;丁苯酞注射液;腦血流動力學

[中圖分類號] R743.3? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）01-0020-03

Efficacy of butylphthalide injection in the treatment of patients with cerebral watershed infarction and its effect on cerebral hemodynamics

YANG Guang CHENG Yuepeng SUN Xin

First Department of Neurology， the Fifth People's Hospital of Dalian City， Dalian 116021， China

[Abstract] Objective To investigate the efficacy of butylphthalide injection in the treatment of patients with cerebral watershed infarction（CWI） and its influence on cerebral hemodynamics， and to elucidate the pharmacological mechanism of butylphthalide in patients with CWI. Methods 78 cases of CWI were selected and randomly divided into observation group and control group. Both groups were treated with conventional treatment plan for cerebral infarction. The observation group was also given 100 mL of butylphthalide injection， intravenous infusion based on the above basis， with 2 weeks for a course of treatment. The National Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS） score and efficacy evaluation， bilateral brain Peak flow velocity（Vp）， mean flow velocity（Vm）， and difference（DVp， DVm） cerebral hemodynamics in the middle artery（MCA） of two groups before and after treatment were observed. Results After treatment， the NIHSS score of the observation group was（4.12±1.23）， and the NIHSS score of the control group was（6.36±2.01）， and the difference between two groups was statistically significant（P<0.05）. There was statistically significant difference in the cure rate（34.2% vs 30.0%）， effective rate（34.2% vs 27.5%） and improvement rate（26.3% vs 22.5%） between the observation group and the control group（P<0.05）. After treatment， there was significant difference in Vp[（71.93±6.02）cm/s vs （62.19±5.18） cm/s]， Vm[（36.72±2.86） cm/s vs （33.02±2.37） cm/s]， DVp[（17.92±2.41） cm/s vs （26.13±2.29） cm/s]， DVm[（9.01±1.78） cm/s vs （14.98±1.98） cm/s] between the observation group and the control group（P<0.05）. Conclusion Butylphthalide injection can correct the abnormality of cerebral hemodynamics in patients with CWI and improve the symptoms of CWI patients， which is safe and effective.

[Key words] Cerebral watershed infarction; Butylphthalide injection; Cerebral hemodynamics

分水嶺腦梗死（cerebral watershed infarction，CWI）是指發(fā)生在數(shù)條相鄰腦主要動脈供血交界區(qū)的腦梗死，也有學者稱之為邊緣帶（border zone）腦梗死[1]，其主要發(fā)病機制為腦低灌注和微栓塞[2]，大約占全部腦梗死的10%。若在發(fā)病早期給予有效的增加灌注、抗栓等治療，可能會獲得良好的效果，但也有一部分CWI患者出現(xiàn)進展性神經(jīng)功能惡化（progressive neurological deterioration，PND）[3]，治療比較麻煩，甚至引起醫(yī)患矛盾。本文對38例CWI患者在常規(guī)治療的基礎上加用丁苯酞注射液，療效滿意，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

收集2016年1月～2018年1月在我院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的頸內(nèi)動脈系統(tǒng)分水嶺腦梗死患者78例，按隨機數(shù)字表法分為觀察組（38例）和對照組（40例）。觀察組男21例，女17例，年齡 46～81（66.52±6.77）歲，合并高脂血癥11例，糖尿病12例，高血壓15例，皮質(zhì)前型10例，皮質(zhì)后型20例，皮質(zhì)下型8例。對照組男19例，女21例，年齡49～82（66.13±7.22）歲，合并高脂血癥13例，糖尿病14例，高血壓13例，皮質(zhì)前型10例，皮質(zhì)后型21例，皮質(zhì)下型9例。兩組患者在性別、年齡、既往史、梗死分型等各方面比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入和排除標準

入組標準：（1）均符合中華醫(yī)學會第四次全國腦血管病會議中腦梗死診斷標準[4];（2）經(jīng)顱腦CT和MR等影像學檢查證實為單側(cè)頸內(nèi)動脈系統(tǒng)CWI;（3）發(fā)病時間在4.5～48 h間，錯過溶栓時間窗，美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評分在4～24分;（4）年齡18～85歲，性別不限;（5）雙側(cè)顳窗穿透良好。排除標準：（1）腦出血、腦血管畸形及腦腫瘤等腦部器質(zhì)性病變;（2）已經(jīng)或擬接受動脈介入治療的患者;（3）嚴重臟器（心、肝、腎）功能不全患者;（4）患有心律失常、血壓不穩(wěn)定等影響全身血流動力學的患者;（5）顱內(nèi)血管嚴重病變導致不能準確收集腦血流速度信息的患者;（6）不能配合檢查者。本研究經(jīng)大連市第五人民醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者或直系親屬均知情并簽署知情同意書。

1.3 方法

兩組患者均以中國急性缺血性腦卒中診治指南2014版為指導給予相應的急性期基礎治療，包括抗血小板聚集治療、改善循環(huán)治療、神經(jīng)保護劑治療、他汀藥物治療，血壓低者適當擴容，必要時給予生命體征的監(jiān)護;同時給予急性期血糖及血壓的調(diào)整，對相應的基礎疾病進行對癥處理，均未使用抗凝、降纖治療。對照組僅給予上述基礎治療，觀察組加用丁苯酞注射液（石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，規(guī)格為每瓶100 mL，丁苯酞25 mg與氯化鈉0.9 g）每次100 mL，每日2次，兩組療程均為14 d。

1.4 觀察指標

對兩組患者治療前及治療后14 d使用NIHSS評分進行評價和比較，并根據(jù)NIHSS評分下降幅度評定臨床療效。評判標準：痊愈，NIHSS評分下降幅度≥91%;顯效，下降幅度46%～90%;好轉(zhuǎn)，下降幅度18%～45%;無效，下降幅度<18%，或NIHSS評分上升。應用超聲經(jīng)顱多普勒血流分析儀對兩組患者進行經(jīng)顱多普勒超聲（TCD）檢查，對兩組患者治療前、治療14 d后的雙側(cè)大腦中動脈（MCA）的峰流速（Vp）、平均流速（Vm）及對稱性即差值（DVp和DVm）等腦血流動力學指標進行檢測和比較。

1.5 統(tǒng)計學處理

所有數(shù)據(jù)采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。正態(tài)分布計量資料以（x±s）表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗;計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后NIHSS評分比較

兩組患者治療前NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療14 d后，兩組患者NIHSS評分與治療前相比，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），且觀察組治療后NIHSS評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表 1 。

2.2 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者治療前后腦血流動力學指標比較

兩組患者治療前Vp、Vm、DVp和DVm等腦血流動力學指標比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），兩組患者治療后腦血流動力學指標與治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。與對照組比較，觀察組患者治療后腦血流動力學指標差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表3。

2.4 安全評估

觀察組出現(xiàn)2例不良反應，1例嘔吐，1例皮疹;對照組出現(xiàn)1例不良反應，為皮疹，兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。3例不良反應患者經(jīng)處理后均好轉(zhuǎn)。

3 討論

早在19世紀時，就有人提出CWI的概念，約占全部腦梗死類型10%左右，其是容易被忽視的缺血性腦血管病類型，但也是容易出現(xiàn)癥狀進展的腦梗死類型。有研究顯示，CWI約占進展性缺血性卒中67%[5]，所以在臨床工作當中，必須盡快識別此類型梗死，并及時給予適當治療。CWI與腦動脈血管狹窄有密切的關系，75%的皮質(zhì)分水嶺梗死有嚴重血管狹窄，60.7%皮質(zhì)下型分水嶺梗死有嚴重血管狹窄，混合分水嶺梗死患者均有嚴重血管狹窄[6]。目前比較公認的CWI發(fā)病機制是腦低灌注和微栓塞共同參與作用的結(jié)果。在嚴重的血管狹窄或閉塞的基礎上，在血壓快速降低、嚴重的脫水、外傷或手術大量出血、嚴重的腹瀉、血液透析等誘因下，導致腦血流動力學異常，血流的方向和速度改變，腦灌注壓下降， 在分水嶺區(qū)域，微栓子不易被淤滯的血流所清除，易導致CWI形成[7]。丁苯酞注射液是由水芹的菜籽中提取，化學名為dl-3-正丁基苯酞，是我國在心腦血管病領域第一個擁有自主知識產(chǎn)權的國家一類新藥，也是國際上第一個用于缺血性腦卒中多個靶點、多個環(huán)節(jié)的創(chuàng)新藥，在急性腦梗死的早期治療中被推薦使用[8]。丁苯酞治療腦梗死的主要機制如下：（1）促進缺血區(qū)域側(cè)支循環(huán)開放以及血管新生，擴張微動脈血管管徑;（2）通過保護腦內(nèi)小血管結(jié)構(gòu)的完整性、調(diào)節(jié)微血管功能等，改善缺血區(qū)微循環(huán);（3）保護線粒體結(jié)構(gòu)完整，提高線粒體ATP 酶活性，保護線粒體功能;（4）抑制神經(jīng)細胞凋亡的作用。鄭崢等[9]研究發(fā)現(xiàn)，丁苯酞注射液治療進展性腦卒中14 d后可將患者NIHSS 評分從（15.8±4.8）分降低至（12.3±5.4）分，并指出其機制可能與抗血小板聚集和抗血栓形成有關。本研究顯示，觀察組療效優(yōu)于對照組（P<0.05），觀察組治療后NIHSS評分明顯低于對照組（P<0.05），也證實了丁苯酞治療CWI療效顯著。由于丁苯酞能夠促進側(cè)支循環(huán)開放和擴張微動脈血管管徑，所以對以低灌注和微栓塞為機制的CWI治療效果更為明顯，本研究顯示觀察組患者治療后Vp、Vm、DVp和DVm等腦血流動力學指標均優(yōu)于對照組，說明丁苯酞改善腦缺血、增加腦灌注作用明確。另有研究顯示[10]，丁苯酞能促進CWI患者的急性期血壓升高，從而增加腦灌注壓，改善局部缺血，推測其原因可能與丁苯酞有改善血管內(nèi)皮功能及保護心肌作用有關[11]，故提高心輸出量。有研究[12-15]顯示：丁苯酞能夠降低腦梗死患者血栓素 A2（TXA2）水平，明顯提高抗凝血酶（AT-Ⅲ）和前列環(huán)素（PGI2）的水平，使腦梗死患者血清中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）水平升高，進而改善神經(jīng)功能，促進日常生活能力恢復，提升療效;丁苯酞可使腦梗死患者的血漿ox-LDL水平降低，通過阻止脂質(zhì)過氧化、保護線粒體來發(fā)揮保護神經(jīng)元的作用，從而促進神經(jīng)功能恢復、阻止患者的病情進展，并改善癥狀;丁苯酞還可以通過降低腦梗死患者的血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）以及S100B蛋白的表達水平，來減輕患者的腦組織損害程度，降低炎癥反應水平。

綜上所述，丁苯酞注射液能夠有效糾正CWI患者的腦血流動力學異常，改善腦血管灌注，緩解患者神經(jīng)功能缺損癥狀，并且安全可靠。

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