吸煙對(duì)尿道下裂影響的相關(guān)研究進(jìn)展

陳虹宇 綜述 孫發(fā) 校審

(貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州 貴陽(yáng) 550004)

尿道下裂是泌尿生殖系統(tǒng)最常見(jiàn)的先天畸形，多見(jiàn)于男性，因腹側(cè)尿道自后向前閉合過(guò)程停止所致，常表現(xiàn)為陰莖腹側(cè)屈曲畸形，其可獨(dú)立發(fā)病，也可伴其他泌尿生殖畸形共同發(fā)生[1]。尿道下裂的發(fā)病率不同[2]，多數(shù)國(guó)家的發(fā)病率逐年上升，但也有部分地區(qū)卻處于穩(wěn)定或下降的狀態(tài)[3]。尿道下裂在我國(guó)發(fā)病率總體呈升高趨勢(shì)，約1/250～1/300[4]。目前發(fā)現(xiàn)尿道下裂與吸煙有一定的聯(lián)系，現(xiàn)我國(guó)吸煙人數(shù)比例過(guò)半，且孕婦被動(dòng)吸煙率>50%[5]，吸煙不僅影響孕婦身體健康，還影響胎兒生長(zhǎng)發(fā)育[6-7]。部分研究證實(shí)吸煙能誘導(dǎo)尿道下裂發(fā)生[8-9]，而另一些研究發(fā)現(xiàn)吸煙能降低尿道下裂風(fēng)險(xiǎn)[10]。因此吸煙與尿道下裂相關(guān)性仍具有爭(zhēng)議。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，水溶性維生素、性激素、細(xì)胞色素基因、吸煙方式及氧化應(yīng)激反應(yīng)被認(rèn)為是吸煙影響尿道下裂的因素，尤其是水溶性維生素與性激素被更廣泛的關(guān)注[11]。因此，本文根據(jù)吸煙對(duì)尿道下裂的影響，從以下幾方面作一綜述。

1 水溶性B族維生素與吸煙所致尿道下裂的相關(guān)性論述

水溶性B族維生素被認(rèn)為是尿道下裂保護(hù)物質(zhì)之一，葉酸作為該類物質(zhì)的代表，其只能從外界被獲取[12]，獲取后經(jīng)一系列轉(zhuǎn)化變成S-腺苷甲硫氨酸(SAM)。SAM是體內(nèi)生化反應(yīng)的甲基備用物資，以提供用于蛋白質(zhì)及DNA的甲基化，參與DNA 的合成過(guò)程[13]。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)葉酸缺乏，SAM及DNA的合成受到干擾，影響細(xì)胞功能及蛋白質(zhì)表達(dá)，加速機(jī)體衰亡。一些研究發(fā)現(xiàn)，吸煙能顯著影響外周血中葉酸含量[14]，并通過(guò)干擾葉酸合成，影響細(xì)胞活動(dòng)及蛋白質(zhì)表達(dá)，導(dǎo)致生殖器外觀形態(tài)畸形。因此，葉酸作為保護(hù)因素可降低尿道下裂疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[11]。但也有文獻(xiàn)報(bào)道，葉酸含量的缺乏雖與中、后型尿道下裂相關(guān)聯(lián)，但補(bǔ)充葉酸含量并非能在控制疾病發(fā)生過(guò)程中起主導(dǎo)作用[15]。換言之，補(bǔ)充葉酸并不能完全防止尿道下裂發(fā)生。到目前為止，并沒(méi)有實(shí)驗(yàn)獨(dú)立的將吸煙、葉酸、尿道下裂三者聯(lián)系在一起，因此其相關(guān)性需進(jìn)一步深入研究。

2 性激素與吸煙所致尿道下裂相關(guān)性論述

2.1 雄激素 外生殖器在胚胎時(shí)期發(fā)育分為兩個(gè)階段，非激素依賴期(前期)和激素依賴期(后期)[16]。在激素依賴期，男性外生殖器發(fā)育及分化極度依賴體內(nèi)雄激素(雙氫睪酮和睪酮)。雄激素由睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌，能夠與雄激素受體(AR)結(jié)合，結(jié)合后可激活外生殖器內(nèi)的基因發(fā)生轉(zhuǎn)錄反應(yīng)。AR在妊娠期12～14周于陰莖頭尿道板上皮細(xì)胞、尿道組織及其周圍基質(zhì)內(nèi)開(kāi)始表達(dá)，妊娠期16～20周達(dá)到峰值，通常腹側(cè)比背側(cè)表達(dá)含量更高。因此，能夠影響雄激素含量或破壞雄激素與受體結(jié)合的因素，均會(huì)導(dǎo)致尿道下裂的發(fā)生。已有文獻(xiàn)報(bào)道雄激素受體表達(dá)數(shù)量能影響尿道下裂發(fā)生機(jī)率[17]，當(dāng)持續(xù)予以孕鼠注射AR拮抗劑后，雄性子鼠出現(xiàn)尿道下裂的數(shù)量增多。吸煙作為外環(huán)境干擾因素，不僅可影響雄激素受體的表達(dá)，還可抑制雄激素的生成及分泌，已有文獻(xiàn)對(duì)兩者進(jìn)行相關(guān)性論述。因此，吸煙可作為尿道下裂的危險(xiǎn)因素。

2.2 雌激素 通過(guò)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)計(jì)后發(fā)現(xiàn)，雌激素能誘導(dǎo)小鼠尿道下裂發(fā)生，故初步推斷雌激素可作為尿道下裂危險(xiǎn)因素之一[18]。有研究報(bào)道，母親長(zhǎng)期暴露于己烯雌酚后，所產(chǎn)尿道下裂男嬰的例數(shù)顯著增加[19]。并且一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了雌激素在泌尿生殖竇、遠(yuǎn)端尿道以及包皮成形過(guò)程中，加速誘導(dǎo)上皮細(xì)胞融合，形成尿道下裂[20]。因此，干擾雌激素受體及雌激素作用酶，影響雌激素含量及雌激素與受體結(jié)合過(guò)程，能降低尿道下裂的風(fēng)險(xiǎn)。雌激素由P450芳香酶(CYP19A1)作用雄烯二酮或睪酮，再進(jìn)一步轉(zhuǎn)化得到。因此，CYP19A1可誘導(dǎo)尿道下裂發(fā)生。但也有文獻(xiàn)報(bào)道稱，一類新型的純合子基因突變會(huì)導(dǎo)致女性新生兒芳香化酶缺乏可能，且在男性患兒的同胞中這種純合子會(huì)誘導(dǎo)尿道下裂[21]。目前已知的兩種雌激素受體，二者可相互作用形成雌激素受體復(fù)合物(ER復(fù)合物)。雌激素與ER復(fù)合物結(jié)合后轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核激活相應(yīng)基因，該基因能在尿道下裂患者的包皮組織中呈現(xiàn)高表達(dá)。因此，國(guó)外相關(guān)文獻(xiàn)認(rèn)為吸煙對(duì)尿道下裂發(fā)生具有一定的保護(hù)作用，原因正是在于吸煙可降低雌激素的含量并影響雌激素受體與雌激素結(jié)合能力。然而，吸煙是否能通過(guò)干擾CYP19A1的活性影響雌激素含量，有待進(jìn)一步研究。

3 細(xì)胞色素P450c17α基因多態(tài)性與吸煙所致尿道下裂的相關(guān)性探討

細(xì)胞色素P450c17α基因可編碼細(xì)胞色素P450c17α酶，該酶可催化一系列反應(yīng)形成雄烯二酮，后者再進(jìn)一步整合形成雄激素[22]。該研究還提示細(xì)胞色素 P450 c17α基因區(qū)域(5’- UTR)中的 CYP17 T-34 C多態(tài)性上調(diào)了 CYP17轉(zhuǎn)錄、翻譯活性，進(jìn)而可引起體內(nèi)睪酮水平的升高[23]。Sun等通的動(dòng)物模型研究顯示細(xì)胞色素 P450 c17α基因通過(guò)調(diào)控睪酮水平促進(jìn)外生殖器的發(fā)育[24]。因此，細(xì)胞色素P450c17α基因在調(diào)節(jié)性激素的合成及活性變化中均起著重要作用。此外，F(xiàn)ukami 深入研究后發(fā)現(xiàn)細(xì)胞色素 P450 c17α基因多態(tài)性至少與一種生殖器畸形的患病風(fēng)險(xiǎn)高度相關(guān)[25]。然而，Park等學(xué)者在研究細(xì)胞色素P450 c17α基因多態(tài)性方面，發(fā)現(xiàn)rs743572位點(diǎn)多態(tài)性與男性不育無(wú)明顯相關(guān)性[26]，且國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)關(guān)于細(xì)胞色素P450c17α基因的研究報(bào)道也更多與多囊卵巢綜合癥、乳腺癌、前列腺癌及子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)[23.27-29]。因此，關(guān)于細(xì)胞色素P450c17α基因與尿道下裂的相關(guān)性，目前尚有爭(zhēng)議，其原因可能是受到種族、地理、生活習(xí)慣等外在因素影響，或是研究樣本基數(shù)有限。因此，仍需深入探討細(xì)胞色素P450c17α基因與吸煙引起尿道下裂患病風(fēng)險(xiǎn)的可能性。

4 氧化應(yīng)激反應(yīng)與吸煙所致尿道下裂的相關(guān)性論述

吸煙作為外環(huán)境最常見(jiàn)的干擾因素，可啟動(dòng)氧化應(yīng)激反應(yīng)釋放ROS。ROS不僅損傷生物膜，還能干擾細(xì)胞內(nèi)氧化磷酸化反應(yīng)。香煙煙霧產(chǎn)生的過(guò)量NO能與超氧陰離子(O2-)發(fā)生反應(yīng)生成強(qiáng)效氧化劑，通過(guò)胎盤破壞 DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)，影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、功能，最終誘導(dǎo)尿道下裂發(fā)生。丙二醛(MDA)是細(xì)胞膜磷脂中不飽和脂肪酸受到ROS攻擊后進(jìn)一步發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的代表產(chǎn)物及最終產(chǎn)物，能誘使細(xì)胞膜蛋白發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)，損害結(jié)構(gòu)及功能。機(jī)體MDA含量越高，體內(nèi)過(guò)氧化程度也越高且組織損傷越重。同樣在抗氧化系統(tǒng)中作為酶性自由基清除劑GSTs，可以催化GSH的巰基與過(guò)氧化物發(fā)生反應(yīng)，從而保護(hù)DNA及蛋白質(zhì)。并且，GSTs同功酶可將親脂性毒性化合物降解后排出體外，達(dá)到清除自由基的效果[30]。因此GSTs、MDA及NO可作為氧化應(yīng)激反應(yīng)的檢測(cè)指標(biāo)。

5 主動(dòng)吸煙及被動(dòng)吸煙與其所致尿道下裂的相關(guān)性論述

主動(dòng)吸煙是吸煙者對(duì)正在燃燒的香煙進(jìn)行的吸、停、呼三個(gè)步驟。吸入煙霧主要以主流煙霧(MS)為主，即香煙燃燒達(dá)900℃所產(chǎn)生富含氧氣的偏酸性蒸餾氣體，其含有近4000種有害物質(zhì)及幾十種致癌物質(zhì)。被動(dòng)吸煙是指不吸煙者吸入吸煙者所產(chǎn)生的環(huán)境香煙煙霧，而環(huán)境煙霧由側(cè)流煙霧及一部分主流煙霧組成。側(cè)流煙霧(SS)燃燒溫度約600 ℃，為缺氧、偏堿性的強(qiáng)還原性氣體。所以相對(duì)MS而言，SS含有較其更多有害物質(zhì)及致癌物質(zhì)[31]，且含量更高。主動(dòng)吸煙及被動(dòng)吸煙對(duì)尿道下裂的影響，暫無(wú)相關(guān)實(shí)驗(yàn)深入研究。但通過(guò)分析二者發(fā)生過(guò)程不難發(fā)現(xiàn)，被動(dòng)吸煙接受的SS較主動(dòng)吸煙接受的MS對(duì)機(jī)體損傷更嚴(yán)重[31]，因此SS誘導(dǎo)尿道下裂的機(jī)會(huì)也可能更大。

6 總結(jié)與討論

尿道下裂是一個(gè)多種因素共同作用的最終結(jié)果，其中環(huán)境因素最為重要，吸煙又被認(rèn)為是引發(fā)尿道下裂最重要的環(huán)境因素，因此，吸煙誘導(dǎo)尿道下裂值得被深入探討。

關(guān)于吸煙與尿道下裂的關(guān)系，目前大多數(shù)學(xué)者普遍認(rèn)為吸煙是增加尿道下裂的危險(xiǎn)因素，尤其是Ⅱ型尿道下裂發(fā)生最為普遍[9，32]。吸煙不僅能通過(guò)影響雄激素、水溶性維生素誘導(dǎo)尿道下裂發(fā)生，還能促使機(jī)體啟動(dòng)氧化應(yīng)激反應(yīng)致病，而且根據(jù)一些研究發(fā)現(xiàn)，吸煙與基因多態(tài)性致病也有相關(guān)。此外，吸煙方式的不同也能造成影響。與之相反，部分學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，孕婦暴露于吸煙環(huán)境，可能會(huì)降低尿道下裂的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[13]。這種觀點(diǎn)雖與此前研究矛盾，但吸煙的確能降低血清雌激素含量，降低尿道下裂的發(fā)生機(jī)率，因此這種觀點(diǎn)也被部分學(xué)者認(rèn)同。但無(wú)論吸煙是否能夠引起尿道下裂的發(fā)生，目前并無(wú)太多權(quán)威相關(guān)研究予以實(shí)驗(yàn)及數(shù)據(jù)支持，更多的是通過(guò)病史詢問(wèn)、臨床觀察及定期回訪，最后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析、總結(jié)得出文獻(xiàn)結(jié)論。綜上所述，吸煙對(duì)尿道下裂的影響具有爭(zhēng)議，預(yù)期與結(jié)果的不符其原因可能在于討論的過(guò)程中，沒(méi)有明確吸煙是通過(guò)改變體內(nèi)多種物質(zhì)包括水溶性維生素、性激素、細(xì)胞色素基因等的活性及誘導(dǎo)體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)共同作用的最終結(jié)果，單一的將吸煙誘導(dǎo)尿道下裂歸結(jié)于某一種物質(zhì)的影響，忽略了致病過(guò)程與最終總和效應(yīng)有關(guān)。但是，我們將總和影響效應(yīng)納入過(guò)程分析的同時(shí)，也必須對(duì)病程中各類影響因素單獨(dú)列舉出來(lái)進(jìn)行研究、分析，再設(shè)計(jì)相關(guān)實(shí)驗(yàn)得出數(shù)據(jù)予以支持，才能更合理的總結(jié)吸煙與尿道下裂的關(guān)系。