首發(fā)腦卒中后抑郁相關(guān)危險(xiǎn)因素及機(jī)制的研究進(jìn)展

張園園 綜述 王欣笛 劉昊 審校

(1.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北唐山063000 ；2.華北理工大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河北唐山 063200)

腦卒中(stroke)具有發(fā)病率、復(fù)發(fā)率、致殘率及死亡率均高的特點(diǎn)，它是一組以局灶性神經(jīng)功能缺失為共同特征的急性腦血管病[1]。抑郁和卒中之間雙向關(guān)聯(lián)，腦卒中增加了抑郁的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)抑郁也是卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，兩者緊密聯(lián)系，共同影響患者預(yù)后及生活質(zhì)量。腦卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是缺血性腦卒中常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，它是腦卒中后最常并發(fā)的精神癥狀，約1/3的患者會(huì)發(fā)生PSD，對(duì)患者各種生理功能均產(chǎn)生不同影響，它不僅能夠明顯增加卒中后患者的病殘率和死亡率，同時(shí)更成為一個(gè)嚴(yán)重的社會(huì)和公共衛(wèi)生問(wèn)題。

1 PSD的危險(xiǎn)因素

1.1社會(huì)人口學(xué)因素

1.1.1性別 研究[2]報(bào)道，不同性別的腦卒中患者，卒中后抑郁發(fā)生率不同，研究認(rèn)為，與男性相比，女性更易患PSD，這可能與女性患者激素水平、心身承受能力差、受社會(huì)應(yīng)激影響等因素有關(guān)，也可能與卒中后女性經(jīng)期功能紊亂、心理敏感脆弱有關(guān)。研究[3]顯示，抑郁自評(píng)量表(Self-rating Depression Scale，SDS)分值男性明顯低于女性患者，主要表現(xiàn)為情緒低落。但劉毅等[4]認(rèn)為男性更易患PSD，這與男性在社會(huì)中承擔(dān)的社會(huì)角色有關(guān)，經(jīng)濟(jì)與生活的壓力在卒中后顯得更加明顯。也有研究[5]發(fā)現(xiàn)，卒中后抑郁性別上無(wú)明顯差異。故仍需大樣本研究性別是否與PSD相關(guān)。

1.1.2年齡 Gurcay E等[6]納入93例PSD患者研究顯示，中青年患者具有更高的患病風(fēng)險(xiǎn)，國(guó)內(nèi)亦有研究表明PSD患者多集中在40～50歲左右，這可能與中年患者承上啟下的社會(huì)屬性有關(guān)，來(lái)自社會(huì)、家庭及經(jīng)濟(jì)各方面的壓力，一旦患者遭遇疾病的打擊，喪失了社會(huì)勞動(dòng)能力，自責(zé)感、焦慮等抑郁表現(xiàn)更明顯。另有研究[7]顯示，年齡超過(guò)60歲的患者患抑郁癥的更多，這可能與老年患者身體機(jī)能發(fā)生變化、含黃素胺氧化酶即單胺氧化酶(MAO)增加有關(guān)。老年患者心身功能退化，抗精神創(chuàng)傷能力減退，是老年患者PSD的一個(gè)重要因素；而多巴胺、腎上腺素及去甲腎上腺素等單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)增加是老年發(fā)生抑郁的生化基礎(chǔ)。也有研究認(rèn)為年齡與PSD不存在相關(guān)性。一項(xiàng)關(guān)于卒中后抑郁的24個(gè)研究中，其中就有16項(xiàng)研究顯示認(rèn)為年齡與PSD并無(wú)相關(guān)性，故年齡因素仍需進(jìn)一步探討。

1.1.3社會(huì)與家庭關(guān)系 良好的人際社會(huì)關(guān)系及和睦的家庭氛圍，患者發(fā)生抑郁的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)降低。生活在社區(qū)活動(dòng)多、人際交往密切的患者中患卒中后抑郁的風(fēng)險(xiǎn)低于缺乏人際交流、社會(huì)活動(dòng)少的患者。也有研究認(rèn)為，缺乏家庭成員溝通、人際關(guān)系疏遠(yuǎn)且單一是腦卒中患者抑郁重要的危險(xiǎn)因素。因此，來(lái)自家庭成員的積極鼓勵(lì)，良好的社會(huì)活動(dòng)及交流對(duì)于降低卒中后抑郁的風(fēng)險(xiǎn)具有重要的臨床指導(dǎo)意義。

1.2腦血管病危險(xiǎn)因素

1.2.1高血壓 陳捷等[8]納入了120例PSD患者探討PSD的相關(guān)危險(xiǎn)因素發(fā)現(xiàn)，高血壓與PSD密切相關(guān)，發(fā)病率為90%，其結(jié)果差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同樣，張曙霞等[9]研究檢出抑郁患者發(fā)病率為67.35%，這一統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論進(jìn)一步說(shuō)明了高血壓與抑郁的發(fā)生有著很緊密的聯(lián)系，而且高血壓是一種發(fā)病率非常高的常見(jiàn)慢性病，其對(duì)患者的心身健康有著很重要的影響。有研究[10]認(rèn)為，高血壓與抑郁有著共同起病通路及刺激因素，它是腦卒中的高危獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)單因素Logistic回歸分析[11]顯示，不同年齡及性別患者中高血壓繼發(fā)抑郁病的發(fā)生率均較高，故高血壓很可能與PSD密切相關(guān)，但仍需進(jìn)一步探討高血壓與PSD的關(guān)系。

1.2.2糖尿病 糖尿病是多種疾病共同的危險(xiǎn)因素，隨著人們生活方式及水平的變化，其發(fā)病率也不斷增加。研究表明，糖尿病的死亡率及致殘率均位居前列，且會(huì)繼發(fā)多種嚴(yán)重的并發(fā)癥，其中心理障礙癥狀是糖尿病并發(fā)癥之一，發(fā)病率高達(dá)50%以上。Lustman，P J等[12]20項(xiàng)有關(guān)糖尿病患者抑郁發(fā)病率的回顧分析結(jié)果顯示，其發(fā)病率約30%，這一結(jié)論顯示糖尿病患者抑郁的發(fā)病率大約是正常人群的3倍左右。糖尿病常并發(fā)多器官損傷，嚴(yán)重影響患者的心身健康，同時(shí)PSD患者喪失了正常人的各種生理功能，這使得糖尿病加重了PSD患者的患病風(fēng)險(xiǎn)及嚴(yán)重程度，糖尿病是各種內(nèi)在因素及外在因素共同作用的結(jié)果，這可能與研究提出的兩種模式有關(guān)，一是糖尿病與抑郁共同的生物學(xué)改變，抑郁與糖尿病都有可能同時(shí)發(fā)生；二是糖尿病本身就可能有某種特別的生物改變，從而導(dǎo)致抑郁的發(fā)生。其機(jī)制可能與下丘腦—垂體—腎上腺軸系統(tǒng)(HPA)、免疫、胰島素、兒茶酚胺等因素相關(guān)。

1.2.3同型半胱氨酸 很多臨床及基礎(chǔ)研究已經(jīng)證實(shí)，血漿同型半胱氨酸(Hcy)與腦血管疾病存在明顯的相關(guān)性。Hcy是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而且是進(jìn)展性腦梗死及再發(fā)腦梗死的危險(xiǎn)因素之一，Yin J等[13]在一項(xiàng)多中心臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，來(lái)自26個(gè)中心的598例急性腦卒中患者中有241例患者為PSD(40.30%)。有研究認(rèn)為隨著同型半胱氨酸水平的增高，S-腺苷甲硫氨酸合成減少，甲基化代謝受阻，從而使得兒茶酚胺如去甲腎上腺素及 5-羥色胺水平發(fā)生變化，而這兩者是抑郁的主要原因之一。另外，高Hcy會(huì)引起腦部血流灌注異常，直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成，加速對(duì)血管的損傷，從而導(dǎo)致代謝紊亂。曾有研究者通過(guò)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)額葉背外側(cè)代謝率降低，而額葉代謝率的降低會(huì)增加抑郁的發(fā)病率。

1.3神經(jīng)功能缺損與PSD的關(guān)系

1.3.1左右大腦半球病灶與PSD 研究表明，PSD與腦卒中病灶部位有緊密的相關(guān)性，但不同的研究有不同的結(jié)果。有研究認(rèn)為腦卒中部位與PSD存在一定的相關(guān)性，且在不同大腦動(dòng)脈供血區(qū)PSD發(fā)病率不同，其中大腦前動(dòng)脈供血區(qū)的額葉為75%，發(fā)病率最高，這可能與額葉/顳葉基底節(jié)腹側(cè)腦干電路相關(guān)的化學(xué)神經(jīng)解剖學(xué)有關(guān)。Yamauchi H等[14]在關(guān)于PSD方面的26個(gè)研究結(jié)果中提示，PSD與左側(cè)大腦半球病灶存在相關(guān)性，但隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，超過(guò)5個(gè)月后，PSD可能與右側(cè)大腦半球相關(guān)，但這一結(jié)論還未得到廣泛認(rèn)可。Weston G等[15]研究認(rèn)為PSD程度主要和病灶與左側(cè)大腦半球額極距離相關(guān)，但與病灶所在的大腦半球位置無(wú)明顯相關(guān)。在溫尊甲等[16]所做的Meta分析納入的1782篇文獻(xiàn)中得出的結(jié)果顯示，PSD與腦卒中病灶部位所在的大腦半球未見(jiàn)明顯的相關(guān)性，腦卒中與PSD的相關(guān)性可能存在一定的偏倚，故目前所得的結(jié)果有一定的局限性。

1.3.2大腦半球前后部病灶與PSD 目前，病灶部位與PSD的關(guān)系一直是臨床關(guān)注的熱點(diǎn)，通過(guò)Meta分析發(fā)現(xiàn)，病灶至左側(cè)大腦半球額極的距離與PSD的嚴(yán)重程度呈現(xiàn)明顯的相關(guān)性，病灶存在于額葉的PSD發(fā)病率遠(yuǎn)高于其他半球病灶位置，且以左側(cè)大腦半球?yàn)橹?。屈永才[17]通過(guò)研究比較全面地闡述了左側(cè)大腦半球、大腦半球前部相對(duì)右側(cè)半球及大腦半球后部，PSD的發(fā)病率更高。

1.3.3神經(jīng)功能缺損評(píng)分與PSD 研究表明，神經(jīng)功能缺損評(píng)分與PSD存在一定的相關(guān)性，Lonnqvist J等[18]研究表明，神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度會(huì)對(duì)PSD的嚴(yán)重程度產(chǎn)生影響，神經(jīng)功能缺損程度是PSD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。隨著卒中嚴(yán)重程度加重，患者認(rèn)知及生活工作能力下降，悲觀消極情緒加重，生活自理能力減低，自我價(jià)值的缺失，心身影響使得抑郁程度在一定的時(shí)間內(nèi)逐漸加重，因此，神經(jīng)功能損傷程度是評(píng)估PSD預(yù)后的重要因素之一。

1.3.4腦皮質(zhì)下病灶數(shù)量及部位與PSD Hattori T[19]通過(guò)MRI發(fā)現(xiàn)中縫核與PSD密切相關(guān)，Jing X[20]通過(guò)MRI發(fā)現(xiàn)PSD的發(fā)病率與內(nèi)囊膝部、內(nèi)囊前肢、顳葉皮質(zhì)下有一定的相關(guān)性，這可能與顳葉參與腎上腺素及去甲腎上腺素等單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)的代謝有關(guān)。有研究顯示，基底節(jié)各核團(tuán)、杏仁核的損傷數(shù)量是PSD發(fā)病的一個(gè)重要預(yù)測(cè)因素，這可能與基底節(jié)區(qū)參與情感、認(rèn)知功能調(diào)節(jié)通路有關(guān)。在一項(xiàng)關(guān)于缺血性卒中與抑郁癥的縱向觀察研究發(fā)現(xiàn)，基底節(jié)區(qū)病變及病灶數(shù)量與PSD的發(fā)病存在相關(guān)性，皮質(zhì)下功能區(qū)是中樞和外周神經(jīng)功能重要的神經(jīng)通路中繼站，病灶數(shù)量及位置的變化很可能影響預(yù)后。

2 PSD的機(jī)制

2.1神經(jīng)遞質(zhì)與PSD 研究表明，神經(jīng)遞質(zhì)參與情感、認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)等高級(jí)神經(jīng)功能活動(dòng)，有研究比較全面地闡述了情感障礙的可能發(fā)病機(jī)制，認(rèn)為非意識(shí)所控制的精神癥狀主要由大腦半球顳葉邊緣系統(tǒng)—松果體—下運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)所組成，而下運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)主要含單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)，如去甲腎上腺素、5-羥色胺等，這些神經(jīng)遞質(zhì)一旦紊亂可使得PSD的發(fā)病率增高。研究表明腦卒中后抑郁患者腦脊液及血漿中的去甲腎上腺素和5-羥色胺及次級(jí)代謝物的水平較腦卒中無(wú)抑郁患者或正常者明顯降低，同時(shí)腦脊液的單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)的水平與PSD的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)性，這可能與單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)參與情感、睡眠、精神活動(dòng)等生理反應(yīng)有關(guān)。去甲腎上腺素及5-羥色胺能神經(jīng)元主要分布在中腦下部、腦橋上部及延髓的中縫核，這些神經(jīng)元胞體軸突向上經(jīng)過(guò)基底核及丘腦，再向上到達(dá)大腦皮層，尤其是額葉、顳葉、海馬、杏仁核等功能分區(qū)；軸突末梢向下經(jīng)過(guò)脊髓外側(cè)索到達(dá)脊髓前角、后角及側(cè)角，因此損傷這些神經(jīng)元所在的神經(jīng)功能結(jié)構(gòu)及傳導(dǎo)通路，會(huì)影響該類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，神經(jīng)遞質(zhì)平衡紊亂，功能失調(diào)，皮質(zhì)下功能調(diào)節(jié)通路受阻，從而引起PSD的發(fā)生。

2.2神經(jīng)內(nèi)分泌與PSD 腦卒中患者體內(nèi)會(huì)發(fā)生多種神經(jīng)內(nèi)分泌變化，包括下丘腦—垂體—腎上腺軸(HPA軸)、交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活和相關(guān)激素水平的改變，這些變化可能起到適應(yīng)或有害的作用。HPA軸的改變、兒茶酚胺等水平的降低與卒中后不良結(jié)局密切相關(guān)。其中HPA軸功能與PSD關(guān)系最為密切，且該軸受阻時(shí)間越長(zhǎng)，PSD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)就越高，這可能與該軸調(diào)節(jié)下丘腦對(duì)ACTH及GC的分泌有關(guān)。ACTH及GC影響人體的情緒、認(rèn)知、應(yīng)激等腦高級(jí)活動(dòng)，當(dāng)該軸發(fā)生功能紊亂時(shí)，會(huì)導(dǎo)致PSD的發(fā)生。

3 小 結(jié)

PSD是腦卒中常見(jiàn)的精神并發(fā)癥，其病因及發(fā)病機(jī)制仍未完全明了，受生物、心理、社會(huì)等多方面各種因素及機(jī)制的相互影響，共同促進(jìn)了疾病的演變及預(yù)后，而且隨著時(shí)間的推移，PSD呈現(xiàn)出不同的特點(diǎn)，本文就PSD的病因及機(jī)制做簡(jiǎn)單的歸納及總結(jié)，希望能夠加深對(duì)PSD的認(rèn)識(shí)及對(duì)臨床的診療提供指導(dǎo)，隨著發(fā)病機(jī)制及病因的深入研究及探討，相信能夠?qū)SD認(rèn)識(shí)更加全面，為患者的預(yù)防、診斷、治療、預(yù)后建立一個(gè)完整的理論體系，為患者帶來(lái)福音。