心肌缺血再灌注損傷防治的研究現(xiàn)狀及展望*

羅峰， 蘇強(qiáng)

廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科(廣西南寧 530022)

對(duì)于急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者而言，及早實(shí)施經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PPCI)恢復(fù)心肌灌注是減少心肌梗死面積、維持左室收縮功能以及預(yù)防心力衰竭發(fā)生的最有效的治療措施。心肌再灌注治療的首要目的是救活尚存活的心肌細(xì)胞。然而，恢復(fù)冠脈血流的過(guò)程似乎會(huì)加重心肌損傷及心肌細(xì)胞的死亡，因此降低了心肌再灌注治療的益處——這種現(xiàn)象被稱為心肌再灌注損傷[1-2]。事實(shí)上，就單純的心肌再灌注治療效果而言，能夠減少50%的心肌梗死面積，這也意味著心肌再灌注損傷所致的心肌梗死面積可達(dá)到最終心肌梗死面積的50%。雖然隨著支架介入治療、新型抗血小板制劑(列如普拉格雷、替格瑞洛、阿昔單抗)、抗血栓制劑(后者能夠維持血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定)的發(fā)展，心肌再灌注治療已經(jīng)得到了很大程度的優(yōu)化，但對(duì)于接受PPCI治療的患者，仍然無(wú)明確有效的能夠預(yù)防心肌再灌注損傷的治療措施。對(duì)于STEMI患者，心肌梗死的面積與左室重塑、心力衰竭的發(fā)生以及PPCI的預(yù)后呈明顯的負(fù)相關(guān)[3-4]。Larose等[5]研究表明心肌梗死面積超過(guò)左心室總面積的23%的患者，不良心血管事件的發(fā)生率明顯增加。在本文中，我們回顧臨床上心肌保護(hù)方面的研究所面臨的問(wèn)題，并且重點(diǎn)闡述防治PPCI過(guò)程中出現(xiàn)心肌再灌注損傷的前景。

1 心肌保護(hù)相關(guān)的研究所面臨的問(wèn)題

目前把對(duì)患者有益的新型保護(hù)心肌的治療方法應(yīng)用于臨床當(dāng)中有著極大的困難。大量研究發(fā)現(xiàn)心肌再灌注損傷后，有著許多信號(hào)通路的激活，這些研究中也闡明了這些通路是如何再灌注時(shí)起到心肌保護(hù)作用的[6-7]。同時(shí)這些研究也給出了一些藥理學(xué)分子靶向治療心肌再灌注損傷的機(jī)制。在過(guò)去的30～40年間，動(dòng)物學(xué)實(shí)驗(yàn)中也證實(shí)了能夠預(yù)防再灌注損傷及減少心梗面積的治療方案(例如:抗氧化劑、鈣通道阻滯劑、抗炎藥、促紅素、阿托伐他汀以及腺苷)，但這些方案在臨床工作中未得到令人滿意的結(jié)果。最近也有許多研究提出一些新的降低心肌梗死面積的治療方案 (例如:低溫治療，調(diào)節(jié)線粒體功能，調(diào)控NO信號(hào)傳導(dǎo)通路)，但也都沒(méi)有達(dá)到預(yù)期效果。導(dǎo)致這樣結(jié)果的主要原因是動(dòng)物試驗(yàn)中應(yīng)用的動(dòng)物心肌梗死模型與臨床實(shí)際工作中的心肌梗死患者有很大的差別；另一種原因是臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)不夠充分[8-9]。

隨著PPCI治療STEMI患者的臨床療效的持續(xù)提升，要證明一個(gè)新的保護(hù)心肌、減少心肌梗死面積的治療方案是否有效則越來(lái)越困難。雖然目前心肌梗死患者的病死率較以前明顯下降，但是心肌梗死患者心力衰竭發(fā)生率卻越來(lái)越高。因此，仍需要探索新的、能夠預(yù)防心肌再灌注損傷及減少心梗面積且可以維持左室收縮功能和預(yù)防心力衰竭的發(fā)生的治療方案。

2 減少心肌梗死面積的治療方案

2.1 缺血性后適應(yīng) 通過(guò)減少心肌再灌注、限制心梗面積擴(kuò)大的動(dòng)物學(xué)試驗(yàn)中證實(shí)通過(guò)減少心肌再灌注引起幾次短時(shí)期的心肌缺血具有預(yù)防心肌再灌注損傷及減少心肌梗死面積的功效，這種現(xiàn)象被稱為心肌缺血預(yù)適應(yīng)(ischemia preconditioning, IPC)。Staat等學(xué)者將IPC應(yīng)用于臨床實(shí)踐，并證實(shí)了該方法能夠減少PPCI術(shù)后STEMI患者36%心肌梗死面積[10]。雖然之后也有一些類似研究報(bào)道IPC對(duì)于臨床心肌梗死患者有益處，但仍有一些研究報(bào)道呈現(xiàn)中性結(jié)果[11-12]。導(dǎo)致這樣研究結(jié)果的原因尚不清楚，但是大部分研究表明對(duì)于血管完全閉塞的STEMI患者IPC治療是有益處的[11,13]。此外，IPC治療是否可以改善STEMI患者遠(yuǎn)期臨床的預(yù)后尚不清楚，仍在DANAMI-3的臨床試驗(yàn)研究中[14]。

2.2 利鈉肽 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在心肌再灌注前進(jìn)行心房利鈉肽(atrial natriuretic polypeptide, ANP)進(jìn)行預(yù)處理，可以通過(guò)調(diào)控某些已知的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路減少梗死面積[15]。Kitakaze等[16]根據(jù)這個(gè)研究結(jié)論進(jìn)行了一項(xiàng)大型臨床研究(包括569例STEMI患者)，在行PPCI的同時(shí)服用卡培立肽(一個(gè)ANP類似物)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該處理方式可減少STEMI患者14.7%的心肌梗死面積。當(dāng)然該方案還需要更多的臨床試驗(yàn)去驗(yàn)證是否能夠提升STEMI患者再灌注治療的臨床療效。

2.3 環(huán)孢素A 心肌再灌注后第一時(shí)間開放的線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔(mitochondrial permeability transition pore, mPTP)是介入相關(guān)性心肌細(xì)胞凋亡的至關(guān)重要的環(huán)節(jié)。在動(dòng)物學(xué)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用mPTP抑制劑(例如環(huán)抱素A)限制其開放可以減少心肌梗死面積從而起到保護(hù)心肌的作用[17]。該方案已得到證實(shí)并應(yīng)用于臨床工作當(dāng)中。Piot等[18]是第1批將此理論應(yīng)用于臨床試驗(yàn)中的學(xué)者。該研究共納入58例STEMI心肌梗死患者，試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)在PPCI術(shù)前靜脈彈丸式注射環(huán)孢素A能夠減少大約40%的心肌梗死面積。然而CIRCUS研究STEMI患者在PCI前靜脈注射環(huán)孢素卻得出了一個(gè)陰性的結(jié)果[19]。此項(xiàng)研究的主要結(jié)果為一個(gè)復(fù)合終點(diǎn)，包括1年內(nèi)全因死亡率、首次住院時(shí)心力衰竭惡化以及不良的左心室重構(gòu)。結(jié)果顯示，隨機(jī)接受環(huán)抱素治療的395例患者中，有59.0%發(fā)生終點(diǎn)事件，而安慰劑組的396例患者中只有58.1%發(fā)生終末事件，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。至于在CIRCUS研究中為什么環(huán)抱素靜脈注射沒(méi)有獲得陽(yáng)性結(jié)果，可能是與研究人員使用了不同廠家的環(huán)孢素(CicloMulsion, NeuroVive制藥)，而不是以前研究中使用的廠家(SANDIIV,MUNE, Novartis)有關(guān)。

2.4 艾塞那肽 艾塞那肽是艾塞那肽-4(從吉拉晰蝎的唾液中分離的肽)的人工合成物，是一種長(zhǎng)效的胰高血糖素樣肽-1 (glucagon-like Peptide-1, GLP-1)的類似物，能夠通過(guò)刺激胰島素的分泌從而降低血糖[20]。動(dòng)物學(xué)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在再灌注治療之前使用GLP-1及其類似物(如艾塞那肽)可以通過(guò)調(diào)控細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路從而減少心肌梗死面積[20-21]。

L?nborg等[22]研究發(fā)現(xiàn)，在PPCI術(shù)前6 h靜脈注射艾塞那肽能夠減少STEMI患者30%的心肌梗死面積，并且對(duì)于首次醫(yī)療接觸到實(shí)施再灌注的時(shí)間小于132 min的心肌梗死患者效果則更加明顯。此外，Woo等[23]研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)皮下注射艾塞那肽可以顯著降低STEMI患者的心肌梗死面積。然而艾塞那肽的這種臨床益處是否也能夠改善PPCI術(shù)后STEMI患者的長(zhǎng)期預(yù)后目前尚不清楚，還需要大規(guī)模的隨機(jī)臨床試驗(yàn)進(jìn)行確認(rèn)。

2.5 美托洛爾 早期使用β受體阻滯劑對(duì)接受再灌注治療的STEMI患者是否有益是具有爭(zhēng)議性的。Ibanez等[24]在豬急性心肌再灌注損傷的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，再灌注前給予美托洛爾靜脈注射可以使心肌細(xì)胞的存活率提升5倍。此外，在臨床研究中發(fā)現(xiàn)PPCI術(shù)前靜脈注射美托洛爾可以使STEMI患者的心肌梗死面積減少20%，并且可以改善臨床預(yù)后[25-26]。然而能否通過(guò)使用美托洛爾減少心肌梗死面積并且改善臨床長(zhǎng)期預(yù)后仍需要大規(guī)模的前瞻性的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

2.6 再灌注聯(lián)合治療 Alburquerque-Béjar等[27]在豬急性心肌梗死模型中發(fā)現(xiàn)，遠(yuǎn)期缺血預(yù)適應(yīng)聯(lián)合類胰島素療法(如葡萄糖—胰島素—氯化鉀液和艾塞那肽)可以再減少26%的心肌梗死面積。然而，Prunier等[28]在一個(gè)納入了54例再灌注治療的STEMI患者的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，遠(yuǎn)期缺血預(yù)適應(yīng)聯(lián)合類胰島素療法在臨床研究中未能減少心肌梗死面積。因此，聯(lián)合療法仍需大規(guī)模的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

3 展望

隨著PPCI治療技術(shù)的日益成熟，STEMI患者的病死率在逐漸下降，這使得要發(fā)現(xiàn)能進(jìn)一步減少心肌梗死面積和提高臨床預(yù)后的治療方案越來(lái)越困難。然而，心肌梗死患者進(jìn)展為心力衰竭的人數(shù)卻在日益增加。因此，這就需要我們?nèi)ヌ剿骷饶軠p少心肌再灌注損傷，又能維持左室收縮功能及減緩心力衰竭的保護(hù)心肌的新的治療方案。缺血性后適應(yīng)、心房利鈉肽、環(huán)孢素A、艾塞那肽、美托洛爾等研究結(jié)果均提示有很大的防治心肌再灌注損傷的潛力，并且聯(lián)合治療方案比單一療法在減輕心肌梗死患者后心力衰竭癥狀及改善患者預(yù)后的效果更好，但仍需更多循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)支持。相信隨著科研領(lǐng)域的快速發(fā)展，臨床研究的不斷深入和完善，心肌再灌注損傷的防治前景值得期待。