卵巢上皮樣惡性間皮瘤一例并文獻復習

王敏，馬帥，趙柘，汪宇佳，趙淑慧，楊淑莉

惡性間皮瘤（malignant mesothelioma，MM）是一種高度惡性腫瘤，起源于間皮細胞，可累及胸膜、腹膜、心包、卵巢和睪丸鞘膜等部位[1]，以胸膜腔最為常見，腹腔相對少見，原發(fā)卵巢者更罕見[2]。該病惡性程度高[3]，臨床罕見，早期無明顯特異性表現(xiàn)，影像學表現(xiàn)不典型，且預(yù)后較差。本文報道一例卵巢上皮樣MM，結(jié)合相關(guān)文獻，探討其病因、臨床組織表現(xiàn)、免疫組化、治療和預(yù)后，以加深臨床醫(yī)生對該病的認識，并提高診治能力。

1 病例報告

患者女，35歲，因腹脹1個月余，發(fā)現(xiàn)盆腔包塊2周，于2019年1月23日入住吉林大學第二醫(yī)院。末次月經(jīng)（LMP）：2019年1月12日。查體：腹部膨隆，未見胃腸型及蠕動波，全腹無明顯壓痛及反跳痛，移動性濁音（+）。婦科檢查：左附件區(qū)可以觸及一大小約5 cm×4 cm包塊，質(zhì)硬，表面不平整，形態(tài)欠規(guī)則，無壓痛，活動度差。婦科彩超：左附件區(qū)見一4.7 cm×3.1 cm囊實性包塊。盆腔核磁共振成像：盆腔積液，盆腔占位性病變，考慮卵巢來源。腫瘤標記物：糖類抗原125（CA125）為 1 045.0 U/mL，CA153為63.1 U/mL，CA199為35.8 U/mL，癌胚抗原（CEA）陰性。未見明顯手術(shù)禁忌證，于2019年1月26日行剖腹探查術(shù)。術(shù)中見大量腹水，大網(wǎng)膜呈餅狀，表面可見結(jié)節(jié)狀轉(zhuǎn)移病灶，左側(cè)附件占位。行左側(cè)附件切除術(shù)、大網(wǎng)膜切除術(shù)。送檢快速病理：（左側(cè)卵巢及大網(wǎng)膜）考慮為惡性間皮瘤。行全子宮、雙側(cè)附件、大網(wǎng)膜、闌尾切除術(shù)，盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后病理：（左側(cè)卵巢及大網(wǎng)膜）結(jié)合形態(tài)學特征及免疫組化染色結(jié)果支持低分化惡性間皮瘤，上皮型。免疫組化：細胞角蛋白（CK）（AE1/AE3）（+）、雌激素受體（ER）（-）、孕激素受體（PR）（-）、Wilms腫瘤基因1（WT1）（+）、P53（-）、波形蛋白（Vimentin）（+）、單克隆抗體 D2-40（+）、CK5/6（+）、鈣視網(wǎng)膜蛋白（Calretinin）（+）、胰島素樣生長因子ⅡmRNA結(jié)合蛋白3（IMP-3）（+）、人骨髓內(nèi)皮細胞標記物HBME-1（+）、細胞增殖標志 Ki67（陽性率10%）、P16（-）、配對盒子8基因（PAX-8）（-）。現(xiàn)患者化療中，一般狀況尚可。

2 討論

2.1 MM的定義及病因 MM是一種罕見的起源于間皮下或間皮細胞的高度惡性腫瘤[4]，可以發(fā)生于任何年齡，以老年男性最常見[5]，患者平均年齡為60歲，男女患病比例約為4∶1。卵巢惡性間皮瘤（ovarian malignant mesothelioma，OMM）定義為全部或大部分病變位于卵巢的MM。MM病因尚不完全清楚，既往資料報告此病與石棉接觸有密切聯(lián)系[6]，但本例患者及國內(nèi)報道幾乎均與此無明顯相關(guān)性。另外，MM病因還可能與感染、某些有機化學物、礦物質(zhì)、輻射、猿猴病毒40（Simian Virus 40，SV40）及遺傳因素有一定關(guān)聯(lián)[7]。

2.2 MM的臨床及組織學表現(xiàn) MM起病隱匿，早期常無明顯臨床表現(xiàn)，難以發(fā)現(xiàn)，累及臟器后常出現(xiàn)腹痛、腹脹、腹部腫物及腹水，也有患者伴惡心、嘔吐、腹瀉及發(fā)熱等，少數(shù)表現(xiàn)為腰痛。腹水為頑固性[8]，抽而復現(xiàn)，一些患者表現(xiàn)為血性腹水。MM組織學上具有雙向分化特點，分為3種類型，即上皮型、肉瘤型和混合型[9]。①上皮型：最常見，占70%，排列成腺管狀、乳頭狀、條索狀、巢狀及小梁狀，腫瘤細胞形態(tài)多樣，可呈扁平狀，多角形、立方形，有明顯異型性，病理性核分裂像多見，間質(zhì)伴黏液變性。②肉瘤型：最少見，排列成束狀結(jié)構(gòu)，腫瘤細胞形態(tài)以梭形為主，可伴膠原纖維化及骨化改變。③混合型：即雙向型，次常見，同一瘤細胞內(nèi)同時具上皮型和肉瘤型兩種形態(tài)。

2.3 MM的免疫組化 MM沒有特異性抗體，臨床常需多種抗體聯(lián)合檢測來綜合診斷。陽性標記物有AE1/AE3、 鈣 視 網(wǎng) 膜 蛋 白（Calretinin）、CK5/6、Vimentin、WT-1、D2-40、IMP-3等[10]，特異度最高是Calretinin，敏感度最高的是AE1/AE3、Vimentin。目前認為Calretinin、Vimentin、P-CK需同時陽性，且CEA陰性，可確診MM。本例患者的Calretinin、Vimentin、P-CK均呈陽性，CEA陰性，與文獻報道一致。

2.4 MM的診斷及鑒別診斷 卵巢MM患者發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)不典型，缺乏特異性，診斷主要結(jié)合臨床資料，依靠組織學表現(xiàn)及免疫組化標記共同確診[11]。OMM應(yīng)與卵巢惡性腫瘤、腹膜原發(fā)惡性間皮瘤、反應(yīng)性間皮增生及胃腸道惡性腫瘤相鑒別。①卵巢漿液性腫瘤：卵巢表面受累，呈結(jié)節(jié)狀，局部可見贅生物。腫瘤細胞通常不規(guī)則，呈乳頭狀、巢狀、裂隙狀，核大小不一，有大量核分裂象，可見單核瘤巨細胞，有砂礫體及纖毛表現(xiàn)，腫瘤壞死明顯，無雙向分化特征。AE1/AE3、PAX-8、CK7、p53表達陽性，多數(shù)患者見CA125陽性，間皮標記物均陰性。ER和PR在MM中表達為陰性，在漿液性癌中的陽性表達。②腹膜原發(fā)惡性間皮瘤：二者鑒別診斷困難，診斷需依據(jù)術(shù)中所見。腹膜MM一般不累及雙側(cè)卵巢，卵巢形態(tài)大小正常，少數(shù)情況下可見卵巢表面或?qū)嵸|(zhì)有微小浸潤。本例患者腫瘤累及左側(cè)卵巢及大網(wǎng)膜，腹壁腹膜及肝脾表面光滑，排除腹膜原發(fā)惡性間皮瘤可能，考慮原發(fā)于卵巢。③反應(yīng)性間皮增生：鑒別診斷的關(guān)鍵是看有無脂肪或間質(zhì)浸潤，然而形態(tài)學上很難區(qū)分是增生還是腫瘤所致。有報道稱，MM中p16陰性，間皮增生p16陽性，因此p16陽性有助于間皮增生和間皮瘤的鑒別[12]。IMP-3在大部分MM中陽性，在反應(yīng)性間皮增生中陰性[13]。④其他系統(tǒng)轉(zhuǎn)移性腫瘤：常見的原發(fā)灶在胃腸道、乳腺及肺。轉(zhuǎn)移性腫瘤常有原發(fā)灶病變，術(shù)前影像學檢查及特異性腫瘤標記物有助于二者鑒別。

2.5 MM的治療及預(yù)后 MM缺乏有效的治療方法，現(xiàn)有方法包括手術(shù)治療、全身化療及腹腔內(nèi)放化療。目前，根治性切除和輔助術(shù)后放化療是MM的主要治療方法。有研究指出不能接受手術(shù)治療的患者，可考慮采取順鉑聯(lián)合培美曲塞的化療方案[14]。MM尚無規(guī)范化療方案，由于全身化療時，不良反應(yīng)大，加之效果不佳，一般根據(jù)情況選擇局部腹腔化療。伴有轉(zhuǎn)移性病灶的患者可輔助化學治療，但效果不理想[15]。其他治療方案如基因治療、生物反饋調(diào)節(jié)、分子靶向治療等尚處于研究階段，臨床效果有待進一步驗證。MM患者確診時多為晚期，總體預(yù)后較差，平均生存時間僅為1年，患者5年生存率為20%[16]。預(yù)后可能與性別、年齡、病理類型、臨床分期、治療方案的選擇、手術(shù)切除的完整性及有無遠處轉(zhuǎn)移等有關(guān)。

綜上，卵巢MM是罕見疾病，目前對此病報道較少，臨床表現(xiàn)不典型，缺乏特異性抗體等檢測手段，術(shù)前診斷困難，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)，多為晚期，無有效治療方案，總體預(yù)后較差。因此，如何才能做到早診斷及盡早探索出一套有效治療方案以提高患者生存率，值得臨床醫(yī)生進一步深入研究。