卵泡刺激素受體在胎盤(pán)血管形成及維持妊娠中的作用

王舒可，鄭梅玲

卵泡刺激素受體（follicle stimulating hormone receptor，F(xiàn)SHR）是一種G蛋白耦聯(lián)受體，傳統(tǒng)觀念認(rèn)為其主要存在于卵巢顆粒細(xì)胞及睪丸間質(zhì)細(xì)胞[1]，與卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）特異性結(jié)合。近年研究發(fā)現(xiàn)FSHR在性腺外的生殖管道、多種腫瘤組織和正常組織（如軟骨組織及胎盤(pán)組織）中也廣泛存在，參與血管生成、骨生成和肌層收縮等過(guò)程[2-3]。諸多研究報(bào)道，F(xiàn)SHR在惡性腫瘤組織中廣泛存在，參與血管形成及腫瘤細(xì)胞的遷移過(guò)程，該過(guò)程與早期胎盤(pán)形成過(guò)程相似?，F(xiàn)總結(jié)近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)的性腺外FSHR的表達(dá)及作用，針對(duì)FSHR在妊娠期間胎盤(pán)血管生成過(guò)程的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，從而了解FSHR在維持正常妊娠中的作用。

1 FSHR分布及功能

1.1 FSHR在生殖系統(tǒng)中的表達(dá)及作用 早期FSHR主要發(fā)現(xiàn)于性腺細(xì)胞中，即女性卵巢顆粒細(xì)胞及男性睪丸間質(zhì)細(xì)胞，維持男女性生殖能力。敲除FSHR基因的雄性小鼠生育力下降、睪丸發(fā)育不良，精子生成受到干擾[4]；敲除FSHR基因的雌性小鼠不孕概率增加，卵泡生成障礙，生殖系統(tǒng)發(fā)育不良[5]。FSHR在原始卵泡中并不存在，隨著卵泡的發(fā)育及膜細(xì)胞的出現(xiàn)，F(xiàn)SHR表達(dá)于次級(jí)卵泡的顆粒細(xì)胞表面。隨著卵泡從竇前卵泡發(fā)育到竇狀卵泡，F(xiàn)SHR數(shù)量也逐漸增加，直至卵泡中期顆粒細(xì)胞中FSHR的表達(dá)最多[6]。自FSHR表達(dá)于卵泡顆粒細(xì)胞表面開(kāi)始，其與垂體釋放的FSH特異性結(jié)合，募集卵泡，使卵泡產(chǎn)生雌激素，雌激素又進(jìn)一步促進(jìn)卵泡自身的發(fā)育，直至卵泡成熟，最后發(fā)生排卵[7-8]，F(xiàn)SHR的主要功能是促進(jìn)性腺發(fā)育、維持正常生殖功能，普遍認(rèn)為排卵后FSHR便不再發(fā)揮作用[9-10]。多年來(lái)人們對(duì)于FSHR的認(rèn)識(shí)僅限于此。直到2014年，Stilley等[11-12]研究發(fā)現(xiàn)FSHR在宮頸腺上皮細(xì)胞及基質(zhì)細(xì)胞少量表達(dá)，并且在子宮肌層肌纖維、增生期和分泌性子宮內(nèi)膜腺上皮中少量表達(dá)，而妊娠期子宮肌層肌纖維FSHR的表達(dá)遠(yuǎn)高于非妊娠狀態(tài)子宮肌層肌纖維。人們開(kāi)始意識(shí)到在生殖系統(tǒng)中，除性腺以外，生殖道中也有FSHR的存在。小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，早期妊娠階段子宮肌層中FSHR表達(dá)，通過(guò)三磷酸肌醇（IP3）信號(hào)通路介導(dǎo)子宮肌層收縮，但其早期表達(dá)較少，以減少子宮收縮性，有利于胚胎著床和繼續(xù)妊娠，到了妊娠末期FSHR的表達(dá)水平雖有所升高，但子宮肌層收縮程度無(wú)明顯增加，可能是由于此階段FSH介導(dǎo)的舒張效應(yīng)的環(huán)磷酸腺苷（cAMP）信號(hào)通路對(duì)IP3信號(hào)通路有拮抗作用[10，13]。

1.2 FSHR在腫瘤組織中的表達(dá)及作用 對(duì)FSHR的分布進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在前列腺、乳腺、結(jié)腸、胰腺、膀胱、腎、肺、肝、胃、睪丸和卵巢腫瘤組織血管內(nèi)皮細(xì)胞中均存在FSHR的表達(dá)，而在相應(yīng)的正常組織中無(wú)表達(dá)[2，14-18]。

FSHR在腫瘤組織中促進(jìn)腫瘤細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，例如在乳腺癌發(fā)展過(guò)程中，F(xiàn)SHFSHR通過(guò)控制細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的遷移，并增加腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲[19]。FSHR-FSH還可以增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達(dá)，VEGF反過(guò)來(lái)促進(jìn)FSHR遷移至細(xì)胞膜表面，兩者相互協(xié)調(diào)共同促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移與侵襲[15]。另外，F(xiàn)SHR的表達(dá)水平與腫瘤大小、性質(zhì)呈正相關(guān)[2]，有助于鑒別腫瘤的性質(zhì)，因?yàn)閻盒阅[瘤有豐富的新生血管，而良性腫瘤中此特征不明顯。Pawlikowski等[20]通過(guò)免疫組織化學(xué)染色分別測(cè)定甲狀腺良惡性腫瘤中FSHR的表達(dá)程度，結(jié)果顯示，乳頭狀癌、濾泡癌和所有未分化癌癥等甲狀腺惡性腫瘤均表現(xiàn)出FSHR陽(yáng)性，而腫瘤組織外的甲狀腺濾泡及絕大部分甲狀腺濾泡性腺瘤表現(xiàn)為FSHR陰性。另有研究發(fā)現(xiàn)，在肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等惡性腫瘤的原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶（如胸膜、腦、肝等）組織中，檢測(cè)到FSHR在血管內(nèi)皮細(xì)胞中高表達(dá)，并且距原發(fā)病灶越近，F(xiàn)SHR的表達(dá)水平越高[2]。1997年有學(xué)者提出一種抗實(shí)體腫瘤的方案，即將截短的組織因子（truncated tissue factor，tTF）與血管表面特異性物質(zhì)結(jié)合，將其靶向定位于腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，形成血栓使血管栓塞，引起腫瘤組織的缺血性壞死，從而達(dá)到抗腫瘤的作用[21]?；贔SHR廣泛存在于腫瘤血管周?chē)@一觀點(diǎn)，Ghinea[22]提出將FSHR與tTF結(jié)合，從而成功將tTF靶向定位于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，進(jìn)一步完成抗腫瘤作用。

1.3 FSHR在胎盤(pán)中的表達(dá)及作用 已有研究發(fā)現(xiàn)FSHR在人性腺外生殖系統(tǒng)組織及胎盤(pán)中表達(dá)[11]。妊娠8～10周即檢測(cè)到FSHR，隨著妊娠進(jìn)展，F(xiàn)SHR水平逐漸增加，其存在于胎兒胎盤(pán)絨毛和臍動(dòng)靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞以及動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中，但在蛻膜組織中未檢測(cè)到[12]。而在妊娠18～20周子宮螺旋動(dòng)脈重鑄過(guò)程中，F(xiàn)SHR在母體血管內(nèi)皮細(xì)胞及蛻膜細(xì)胞中高表達(dá)，有助于重鑄過(guò)程的完成[11，23]。為了證實(shí)FSHR在胎盤(pán)絨毛血管中的作用，Stilley等[12]采用免疫組織化學(xué)染色檢測(cè)到人臍靜脈內(nèi)膜 [包括人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVECs）]中存在FSHR表達(dá)，同時(shí)血管中膜也有少量表達(dá)，利用聚合酶鏈反應(yīng)（polymerasechain reaction，PCR）技術(shù)檢測(cè)到HUVECs中存在FSHRmRNA。另外，外源性FSH對(duì)HUVECs的增殖、生長(zhǎng)、遷移及管型形成有積極影響，其作用類(lèi)似于VEGF，在胚胎種植后，F(xiàn)SHR可促進(jìn)血管形成，進(jìn)而在胎盤(pán)形成過(guò)程中起重要作用。

然而值得注意的是，在母體妊娠階段，體內(nèi)外周血中高水平類(lèi)固醇激素會(huì)負(fù)反饋抑制垂體分泌促性腺激素，使體內(nèi)FSH水平降低，與FSHR結(jié)合作用較弱，不足以發(fā)揮促進(jìn)新生血管形成的作用。對(duì)此Stilley等[12]提出妊娠期間子宮及胎盤(pán)合成FSH的假設(shè)，以垂體組織中的FSH含量作為陽(yáng)性對(duì)照，檢測(cè)出子宮蛻膜組織、肌層及胎盤(pán)中存在FSHα及β亞單位，提示子宮和胎盤(pán)有可能合成FSH，并以自分泌及旁分泌的方式作用于絨毛血管內(nèi)皮細(xì)胞，與FSHR結(jié)合達(dá)到促進(jìn)血管生成的作用[11]。

隨后，Stilley等[9]運(yùn)用基因敲除技術(shù)設(shè)計(jì)出FSHR+/-小鼠，自體雜交后形成FSHR缺陷型小鼠FSHR-/-及野生型小鼠FSHR+/+。由于胎盤(pán)形成受到胎兒基因型的影響[24]，因此研究比較了缺陷型小鼠組及野生型小鼠組的胎盤(pán)血管形成情況及質(zhì)量。結(jié)果顯示，缺陷型小鼠組的胎盤(pán)血管形成數(shù)量、胎盤(pán)質(zhì)量及妊娠率明顯低于野生型小鼠組。此結(jié)果再次證實(shí)了該團(tuán)隊(duì)在2014年的研究結(jié)論，缺陷型小鼠組妊娠中期胎兒體質(zhì)量較野生型小鼠組明顯減低，胎死宮內(nèi)比例增加[9-11]，證實(shí)FSHR在胎盤(pán)血管形成過(guò)程中有著積極的作用[12]。目前FSHR對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用機(jī)制尚存爭(zhēng)論，是直接刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞使其生長(zhǎng)還是誘導(dǎo)某些因子對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)揮間接刺激作用尚無(wú)定論。Stilley等[12]研究?jī)H發(fā)現(xiàn)，在胎盤(pán)形成過(guò)程中FSH-FSHR通過(guò)磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信號(hào)傳導(dǎo)途徑刺激HUVECs增殖、遷移及血管形成。

2 FSHR在維持正常妊娠過(guò)程中的作用

在妊娠期間，胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞的侵入作用與腫瘤細(xì)胞非常相似，腫瘤細(xì)胞有侵襲正常組織的能力，滋養(yǎng)層細(xì)胞在妊娠胎盤(pán)形成過(guò)程中可能也有相似的能力，妊娠過(guò)程中，胚胎著床血管形成的過(guò)程類(lèi)似于腫瘤組織中血管的形成過(guò)程。已有研究表明，VEGF在腫瘤組織中有促血管生成的作用[25-26]，且VEGF在胚胎發(fā)育過(guò)程中參與卵泡發(fā)育及胎盤(pán)血管形成，對(duì)成功妊娠十分重要。而胎盤(pán)中的胎盤(pán)生長(zhǎng)因子（placenta growth factor，PlGF）也是胚胎發(fā)育過(guò)程中的重要因子[27]。在胎盤(pán)血管生成過(guò)程中，滋養(yǎng)層細(xì)胞生成的PlGF顯著增加，參與血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與侵襲過(guò)程，促進(jìn)新生血管的產(chǎn)生[28]。Zhang等[29]Meta分析表明VEGF與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）之間密切相關(guān)。在探討FSHR對(duì)血管生成影響的研究中，常以VEGF作為陽(yáng)性對(duì)照，很多研究證實(shí)FSHR與VEGF的作用類(lèi)似[12，30]，在小鼠卵巢組織培養(yǎng)基中加入FSH可使VEGF表達(dá)升高，提示二者可能協(xié)同作用，共同促進(jìn)血管生長(zhǎng)。

已有研究證實(shí)FSHR在妊娠8周的胎盤(pán)中即可檢測(cè)出來(lái)[11]，參與子宮內(nèi)膜蛻膜樣增生改變，參與新生血管形成，此時(shí)的FSHRmRNA水平也明顯增加，提示FSHR表達(dá)可能與妊娠結(jié)局有一定相關(guān)性。為了探討FSHR異常與不良妊娠結(jié)局的關(guān)系，Sater等[31]對(duì)RSA病因進(jìn)行研究，檢測(cè)FSHR及絨毛膜促性腺激素受體（choriogonadotropin receptor，HCGR）的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）基因分型發(fā)現(xiàn)，RSA患者FSHR SNP變異高于正常妊娠者，推測(cè)由于FSHR或LHCGR基因中的特定遺傳變異影響FSHR或LHCGR信號(hào)傳導(dǎo)，從而導(dǎo)致RSA。FSHR基因中的SNP突變，導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)或功能發(fā)生改變，從而影響其生物活性。然而其具體機(jī)制是由于FSH-FSHR結(jié)合導(dǎo)致激素水平變化的影響，還是介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖遷移方面的影響，目前尚未明確。Li等[32]對(duì)子癇前期的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)子癇前期患者的胎盤(pán)絨毛膜絨毛中FSHR表達(dá)明顯減少，表明胎盤(pán)絨毛膜絨毛中的FSHR與子癇前期的發(fā)生有一定關(guān)系，F(xiàn)SHR表達(dá)降低影響胎盤(pán)的正常血管生成和重鑄過(guò)程，從而導(dǎo)致妊娠并發(fā)癥的發(fā)生。

目前輔助生殖技術(shù)飛速發(fā)展，很多不孕癥患者通過(guò)輔助生殖技術(shù)治療后成功妊娠，但同時(shí)其不良妊娠結(jié)局及妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率較自然受孕的產(chǎn)婦升高。有研究表明，不孕癥的不良妊娠結(jié)局可能與自身不孕因素有關(guān)，如患者內(nèi)分泌異常、子宮內(nèi)膜容受性差或FSHR減少等因素。FSHR數(shù)量不足的患者在通過(guò)輔助生殖技術(shù)成功妊娠后，胎盤(pán)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移等活動(dòng)障礙，胎盤(pán)血管生成受阻，從而導(dǎo)致早期流產(chǎn)、妊娠期并發(fā)癥或不良妊娠結(jié)局發(fā)生率升高[11，33]。

3 結(jié)語(yǔ)

很多研究已證實(shí)，F(xiàn)SHR在生殖系統(tǒng)、胎盤(pán)中廣泛存在，除了傳統(tǒng)認(rèn)為的FSHR可以調(diào)節(jié)生殖內(nèi)分泌功能、生殖器官的周期性變化以外，還發(fā)現(xiàn)其可以調(diào)節(jié)子宮肌層收縮性、介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，這些功能對(duì)維持正常妊娠具有重要意義。大量研究證實(shí)在多種腫瘤組織中FSHR表達(dá)增加，具有介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞遷移及侵襲的作用。因此，F(xiàn)SHR也有望成為一種腫瘤治療的靶點(diǎn)。然而目前對(duì)于FSHR分布及功能的研究尚處于初始階段，很多機(jī)制尚不明確，進(jìn)一步研究FSHR的分布及功能，對(duì)于明確并治療妊娠并發(fā)癥及腫瘤等相關(guān)疾病具有重要價(jià)值。