PET和PET/MRI在阿爾茨海默病中的應(yīng)用

劉思睿 有 慧 馮 逢*

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease，AD）是一種起病隱匿的致死性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是癡呆最常見的類型，其危害性不亞于癌癥、心臟病和腦血管意外[1]。隨著人口老齡化速度不斷加快，AD患病率逐年增加，預(yù)計(jì)到2025年全球AD病人將達(dá)到106.2萬[2]。但AD的早期診斷一直是個(gè)難題。近年來，關(guān)于正電子發(fā)射體層成像（PET）和PET/MRI用于AD診斷、鑒別診斷和病情評估等方面的研究越來越多，現(xiàn)有用于AD檢查的PET技術(shù)主要包括PET、淀粉樣蛋白PET和Tau PET。其中，氟脫氧葡萄糖 （FDG）PET和淀粉樣蛋白PET的臨床應(yīng)用價(jià)值已被廣泛認(rèn)可，且已成為AD診斷的重要輔助檢查手段。Tau PET和PET/MRI尚處于科研階段。認(rèn)識PET和PET/MRI的成像優(yōu)勢和局限性將有利于全面準(zhǔn)確地了解AD發(fā)生發(fā)展及病理學(xué)機(jī)制，促進(jìn)AD的早期診斷和病情評估。

1 18F-FDG PET

18F-FDGPET可通過顯示腦神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞對18F-FDG的攝取量來間接反映突觸功能狀態(tài)，攝取減低提示該腦區(qū)突觸功能受損[3]，無病理特異性。在AD病人出現(xiàn)肉眼可見的腦萎縮前，18F-FDGPET即可早期發(fā)現(xiàn)AD病人腦葡萄糖代謝改變。

在臨床應(yīng)用方面，18F-FDGPET首先可用于區(qū)分健康老年人和AD病人，前者18F-FDG攝取減低腦區(qū)存在與年齡相關(guān)的腦萎縮[4]。而AD病人葡萄糖攝取減低的特征性腦區(qū)是雙側(cè)顳頂葉，隨著疾病進(jìn)展，額葉也逐漸出現(xiàn)18F-FDG攝取減低，但與感覺和運(yùn)動(dòng)相關(guān)的扣帶回前部并不受累[4]。其次，18F-FDG PET有助于識別輕度認(rèn)知障礙 （mild cognitive impairment,MCI）并預(yù)測其轉(zhuǎn)歸[5-6]。Ito 等[7]在對 114 例MCI病人2年隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，18F-FDGPET能從MCI病人中識別那些有可能進(jìn)展為AD的病人，其敏感度和特異度分別為70%和90%。此外，18F-FDG PET可用于AD病情嚴(yán)重程度分級和識別載脂蛋白E4（apolipoprotein E4，APOE4）基因攜帶者。 段等[8]將17例AD病人分為輕、中、重3度，研究結(jié)果表明，與中重度AD相比，輕度AD的額頂顳葉、后扣帶回和海馬區(qū)FDG攝取減低程度增加且范圍增大。Knopman等[9]研究了209名APOE4基因攜帶者和209名對照組腦18F-FDGPET影像，發(fā)現(xiàn)APOE4基因攜帶者存在與年齡無關(guān)的后扣帶回和頂葉18FFDG代謝減低區(qū)，說明18F-FDGPET有助于AD與其他癡呆類型的鑒別。典型AD病人為雙側(cè)顳頂葉對稱性18F-FDG攝取減低，而額顳葉變性（fron totemporal lobe degeneration,FTL D）則表現(xiàn)為雙側(cè)額顳葉不對稱性18F-FDG攝取減低,路易體癡呆18F-FDG攝取減低區(qū)多累及枕葉,血管源性癡呆表現(xiàn)為彌漫性大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下18F-FDG攝取減低。

2 淀粉樣蛋白PET

細(xì)胞外老年斑（senile plaques，SP）是 AD 病理學(xué)標(biāo)志物之一[10]。SP的核心成分是β樣淀粉樣蛋白（β－amyloid，Aβ），其在腦內(nèi)出現(xiàn)時(shí)間可比 AD 病人出現(xiàn)臨床癥狀早20年[11]，是目前發(fā)現(xiàn)的AD病人最早出現(xiàn)的病理學(xué)標(biāo)志物。與FDGPET反映代謝變化不同，淀粉樣蛋白PET示蹤劑可與Aβ結(jié)合，直觀反映活體腦組織Aβ分布模式，使得從病理學(xué)角度早期發(fā)現(xiàn)并預(yù)測AD成為可能。目前常用的示蹤劑包括11C-匹茲堡復(fù)合物 B（pittsburgh compound B,PIB）和18F標(biāo)記的淀粉樣蛋白示蹤劑 （18F-florbetapir、18F-florbetaben 和18F-flutemetamol）[12]。

淀粉樣蛋白PET最重要的臨床應(yīng)用在于早期診斷AD和預(yù)測MCI轉(zhuǎn)歸。Forsberg等[13]對21例MCI的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，7例腦11C-PIB沉積明顯的病人均進(jìn)展為AD，另外14例11C-PIB沉積較少的病人無一例進(jìn)展為AD。此外，淀粉樣蛋白PET有助于鑒別AD和非淀粉樣蛋白沉積性癡呆。Rabinovici等[14]在62例AD和45例FTLD病人的研究中發(fā)現(xiàn)，11C-PIBPET比18F-FDGPET更適宜對兩者鑒別，前者準(zhǔn)確度可達(dá)到97%。但淀粉樣蛋白PET在鑒別AD和其他同樣表現(xiàn)為彌漫性腦皮質(zhì)淀粉樣蛋白沉積的癡呆類型（如路易體癡呆）上有一定局限性[12]。

腦淀粉樣蛋白沉積模式受到APOE4基因的調(diào)控。Ge等[15]對221名正常對照、367例MCI和114例AD的研究發(fā)現(xiàn)，APOE4與淀粉樣蛋白沉積模式密切相關(guān)。此外，Kantarci等[16]對408名正常對照的研究發(fā)現(xiàn)，在腦11C-PIB沉積模式相同的情況下，APOE4基因攜帶者的視空間障礙和記憶損害更嚴(yán)重。

淀粉樣蛋白PET也存在一些局限性。①它不能評估AD病人病情嚴(yán)重程度。紀(jì)等[17]將12例AD病人分為輕、中度并行PIB-PET腦顯像，結(jié)果顯示PIB-PET成像與AD嚴(yán)重程度不相關(guān)。這與AD病人腦淀粉樣蛋白沉積趨于穩(wěn)定有關(guān)。②部分正常老年人存在與MCI和AD相似的額葉、外側(cè)顳葉和頂葉淀粉樣蛋白沉積[18]。說明淀粉樣蛋白PET陽性并不能診斷AD。③現(xiàn)有的淀粉樣蛋白PET示蹤劑與不溶性片狀淀粉樣蛋白結(jié)合率高，而與臨床癥狀相關(guān)性更高的可溶性淀粉樣蛋白低聚物結(jié)合率低[19]。這些局限性也將促進(jìn)新的、更能反映AD病理學(xué)進(jìn)程的PET示蹤劑的發(fā)展。

3 Tau PET

腦細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié) （neurofibrillary tangles，NFT）是AD另一重要病理學(xué)標(biāo)志物。在正常生理?xiàng)l件下，tau蛋白位于神經(jīng)元軸突內(nèi)，是細(xì)胞骨架和細(xì)胞內(nèi)分子轉(zhuǎn)運(yùn)的重要組成部分，在細(xì)胞內(nèi)與微管結(jié)合起著穩(wěn)定微管裝配和維持微管功能的作用[20]。AD病人腦內(nèi)tau蛋白磷酸化/去磷酸化平衡狀態(tài)被打破，大量異常磷酸化的tau蛋白從微管解離脫落，以雙螺旋細(xì)絲的形式異常沉積于樹突和神經(jīng)元胞體內(nèi)，進(jìn)而形成NFT，使得微管穩(wěn)定性下降、神經(jīng)元功能受損[21]。Tau PET示蹤劑可與這些異常折疊的tau蛋白相結(jié)合，從病理學(xué)角度闡明tau蛋白與AD的關(guān)系。

AD病人與正常老年人腦tau示蹤劑攝取模式不同，前者多為顳頂葉攝取增高，與尸檢得到的腦NFT分布相一致[22]；后者多為內(nèi)側(cè)顳葉攝取增高,包括內(nèi)嗅皮質(zhì)、海馬旁回、海馬[23]。在臨床應(yīng)用方面，tau PET的重要價(jià)值在于能從病理學(xué)角度評估AD病情嚴(yán)重程度。Ishiki等[24]對5例AD病人和5例正常對照的1年隨訪研究發(fā)現(xiàn)，AD顳中下回(4.98%±3.92%)和梭狀回(5.19%±2.01%)18F-THK-5117標(biāo)準(zhǔn)化攝取值 （standardized uptake value ratio,SUVR）年增長率明顯高于正常對照組(約2%)，且中度AD外側(cè)顳葉18F-THK-5117 SUVR明顯高于輕度AD。Johnson等[25]對56例正常對照、13例MCI和6例AD的研究發(fā)現(xiàn)腦18F-T807攝取模式與MMSE評分和Braak分級相關(guān)。Braak 0、Ⅰ/Ⅱ級僅有內(nèi)側(cè)顳葉攝取少量18F-T807，BraakⅢ/Ⅳ級存在相對廣泛的新皮質(zhì)和較高的顳葉18F-T807攝取，BraakⅤ/Ⅵ級新皮質(zhì)攝取大量18F-T807，且18F-T807 PET與Braak分級的相關(guān)性明顯高于11C-PIBPET。Tau PET也有助于不典型AD之間的鑒別。Dronse等[26]分析了7例不典型AD病人的腦18F-T807 PET與臨床癥狀之間的關(guān)系，結(jié)果表明視空間障礙病人以腦后部18FT807高攝取為主；語言功能障礙病人表現(xiàn)為左半球?yàn)橹鞯娘D葉和頂葉18F-T807高攝??；執(zhí)行功能障礙病人以額葉和顳頂葉18F-T807攝取增加為主。Tau PET在鑒別AD與其他癡呆類型方面也有一定價(jià)值。Chiotis等[23]的研究表明皮質(zhì)基底節(jié)變性存在基底節(jié)和大腦白質(zhì)廣泛18F-THK5317高攝取，進(jìn)行性核上性麻痹有基底節(jié)和雙側(cè)中腦18F-THK5317高攝取。FTLD存在雙側(cè)額葉和顳葉前部示蹤劑高攝取[27]。上述疾病與AD示蹤劑攝取模式明顯不同。

與淀粉樣蛋白PET相比，AD病人Tau PET示蹤劑高攝取腦區(qū)與腦萎縮和FDG代謝減低區(qū)有更好的一致性[28-29]，體現(xiàn)了Tau PET更能從病理學(xué)層面揭示AD病人腦結(jié)構(gòu)和腦功能的改變。但現(xiàn)有的Tau PET示蹤劑都存在機(jī)制不明的與AD無關(guān)的腦沉積區(qū)（如基底節(jié)區(qū)）[25]，且不同Tau PET示蹤劑的分子結(jié)合靶點(diǎn)不盡相同[30]。因此，高選擇性Tau PET示蹤劑的研發(fā)也是AD研究進(jìn)程中不可或缺的一部分。

4 PET/MRI

AD病人不但有腦分子代謝的改變，也有腦結(jié)構(gòu)和功能的改變。一體化PET/MRI可以同時(shí)獲得分子成像及結(jié)構(gòu)、功能成像數(shù)據(jù)，不僅有助于AD的診斷，而且能夠減少掃描時(shí)間，提高病人依從性。

PET/MRI有助于從病理和代謝角度反映AD病人腦改變。Yan等[31]發(fā)現(xiàn)21例常染色體顯性遺傳性AD病人11C-PIB攝取增高腦區(qū)與動(dòng)脈自旋標(biāo)記成像（ASL）顯示的低灌注腦區(qū)、18F-FDGPET顯示的低代謝腦區(qū)相一致，提示AD病人存在腦血管功能不足。Sheikh-Bahaei等[32]對10例MCI腦MR波譜成像的研究發(fā)現(xiàn)，腦肌醇/肌酸與淀粉樣蛋白沉積模式有時(shí)間和空間上的相關(guān)性，提示MCI存在腦組織分子成分的改變。此外，PET/MRI有助于顯示單一PET成像難以區(qū)分的腦細(xì)微結(jié)構(gòu)示蹤劑攝取模式的改變。Choi等[33]聯(lián)合7 TMRI和18F-FDGPET研究了9例AD病人和10例正常對照海馬不同區(qū)域FDG代謝情況，發(fā)現(xiàn)與正常對照相比，AD病人海馬回2/3 FDG代謝減低最明顯。

在臨床應(yīng)用方面，PET/MRI可以提高AD診斷和鑒別診斷能力。段等[34]對18例AD、6例MCI和10名正常對照的研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用MR結(jié)構(gòu)相與18F-FDGPET可以提高AD診斷能力。Drzezga等[35]研究了1例彌漫性腦灰質(zhì)18F-florbetaben攝取增高合并腦實(shí)質(zhì)多發(fā)磁敏感加權(quán)成像（SWI）低信號的腦淀粉樣血管病病人，這些SWI低信號的出現(xiàn)有助于排除AD。此外，PET/MRI能夠預(yù)測MCI轉(zhuǎn)化為AD的轉(zhuǎn)化時(shí)間。Jack等[36]對218例MCI研究發(fā)現(xiàn)腦11C-PIB沉積量并不能預(yù)測轉(zhuǎn)化時(shí)間，而11C-PIB陽性合并海馬萎縮的MCI較11C-PIB陽性不合并海馬萎縮的MCI轉(zhuǎn)化時(shí)間更短。Drzezga等[35]提出腦FDG代謝減低范圍在腦萎縮明顯的病人中可能被低估，而嚴(yán)重的腦萎縮或可引起FDG代謝減低范圍的過度評價(jià)，使得AD病情評估的準(zhǔn)確性下降。因此，聯(lián)合應(yīng)用PET和MRI有助于提高AD病情評估準(zhǔn)確性。

現(xiàn)階段PET/MRI在AD方面的研究尚處于探索階段，因此需要大宗研究證實(shí)其具備更高的臨床應(yīng)用價(jià)值。此外，尚需進(jìn)一步探究PET顯像方法（如FDG PET、淀粉樣蛋白 PET、Tau PET）和 MRI序列（如 SWI、T1WI、ASL）在 AD 臨床應(yīng)用方面的最優(yōu)組合方式以及PET/MRI在定量分析方面的可靠性。

5 小結(jié)

PET在AD預(yù)測、診斷和病情評估方面發(fā)揮著重要作用。不同PET顯像方法適用于不同臨床需求，選擇合理的方法有助于提高PET在AD臨床應(yīng)用中的價(jià)值。但目前尚無標(biāo)準(zhǔn)化的PET影像定量分析方法和基于該方法的AD診斷和治療指南，這限制了PET在臨床上的廣泛應(yīng)用。隨著多模態(tài)影像數(shù)據(jù)處理和分析方法的興起以及PET/MRI的發(fā)展，未來PET和PET/MRI的價(jià)值將不僅僅局限于AD的早期診斷，也有望在AD病情嚴(yán)重程度分級和監(jiān)測疾病進(jìn)展方面取得更大發(fā)展。