多模態(tài)功能MRI對(duì)血管性認(rèn)知障礙的研究進(jìn)展

張曉倩 孟祥水*

血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment,VCI）是指與腦血管因素相關(guān)的認(rèn)知障礙全過程，包括從輕度血管性認(rèn)知障礙（vascular mild cognitive impairment,VaMCI）到晚期的血管性癡呆（vascular dementia,VaD）這一大類病癥。VCI的腦血管因素既包括腦血管本身的疾病，如腦出血、腦梗死、蛛網(wǎng)膜下腔出血等，也包括心臟病變與顱外大血管病變所間接引起的腦血流灌注異常。這些導(dǎo)致血流灌注異常的疾病都可能引起認(rèn)知功能障礙[1]。目前國(guó)際上常用的VCI分類方法為2002年Rockwood K分類法，即根據(jù)病情程度分為3個(gè)亞型：非癡呆性血管性認(rèn)知障礙 （vascular cognitive impairment no dementia,VCIND）、VaD和伴有血管因素的阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease，AD）混合性癡呆[2]。

流行病學(xué)研究表明，VCI發(fā)病率僅次于AD，嚴(yán)重影響老年人生活質(zhì)量。我國(guó)輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment,MCI）的發(fā)病率為 20.8%，其中VCI占42.0%，早期通過各種手段發(fā)現(xiàn)、診斷VaMCI，對(duì)延緩其進(jìn)一步的發(fā)展具有重大的臨床意義[3]。隨著影像技術(shù)的快速發(fā)展，MRI已成為診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、炎癥、血管性病變及代謝等疾病的重要檢查手段，尤其是擴(kuò)散張量成像（DTI）、灌注加權(quán)成像（PWI）、磁敏感加權(quán)成像（SWI）、磁共振波譜成像（MRS）、血氧水平依賴（BOLD）等功能 MRI（fMRI）技術(shù)的快速發(fā)展，能夠從分子水平對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)代謝、微血管灌注、分子擴(kuò)散、腦功能等方面進(jìn)行疾病機(jī)制的研究[4]。目前，有關(guān)腦認(rèn)知功能障礙的多模態(tài)fMRI研究已成為國(guó)內(nèi)外腦科學(xué)研究的熱點(diǎn)。

1 DTI

1.1 基本原理 DTI是在擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）的基礎(chǔ)上在6個(gè)以上的線性方向上施加擴(kuò)散敏感梯度而獲取的影像，是DWI的發(fā)展和深化，也是目前唯一的能有效觀察和追蹤腦白質(zhì)纖維束的無創(chuàng)性檢查方法[5]。其主要參數(shù)包括平均擴(kuò)散率（MD）、各向異性分?jǐn)?shù)（FA）、相對(duì)各向異性、容積比等。

1.2 研究應(yīng)用 有研究者[6]采用DTI分析皮質(zhì)下缺血性腦血管?。╯ubcortical ischemic vascular disease，SIVD），研究顯示存在VCI的SIVD病人組較認(rèn)知功能正常的對(duì)照組腦白質(zhì)區(qū)MD值增大、FA值減低，可能與執(zhí)行-注意功能、記憶功能具有顯著相關(guān)性。郭等[7]的研究支持DTI對(duì)皮質(zhì)下缺血性認(rèn)知損害病人白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變，認(rèn)為DTI能夠更敏感地反映病人認(rèn)知功能早期異常改變，并提出內(nèi)側(cè)前額葉白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變是影響病人執(zhí)行能力的重要因素。支等[8]對(duì)58例腦小血管病病人腦室旁及放射冠區(qū)白質(zhì)的DTI研究結(jié)果與Kim等[6]對(duì)SIVD白質(zhì)區(qū)MD、FA的研究結(jié)果一致，并提出腦室旁白質(zhì)完整性的破壞是腦小血管病病人認(rèn)知損害的重要影像學(xué)標(biāo)志，MD值與注意執(zhí)行功能間具有顯著相關(guān)性。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面，López-Gil等[9]利用 DTI分析不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)自發(fā)性高血壓（spontaneous hypertensive，SAH）和正常血壓大鼠的腦結(jié)構(gòu)和網(wǎng)絡(luò)屬性的差異，并將結(jié)果與體現(xiàn)大鼠認(rèn)知功能的行為學(xué)指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果表明SAH大鼠在許多白質(zhì)及灰質(zhì)區(qū)域存在纖維連接不完整，基于圖論的腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)分析顯示SAH大鼠腦網(wǎng)絡(luò)的全局效率和局部效率較正常血壓大鼠明顯減低，而且這些網(wǎng)絡(luò)屬性結(jié)果與SAH大鼠不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)的行為學(xué)指標(biāo)呈明顯相關(guān)性，表明DTI可以較好地預(yù)測(cè)SAH大鼠的認(rèn)知功能。

在VCI的發(fā)病機(jī)制方面，Liu等[10]研究發(fā)現(xiàn)，VCIND病人的膽堿能纖維投射通路損害，F(xiàn)A值顯著降低，這可能是導(dǎo)致VCIND的內(nèi)在機(jī)制。Saggu等[5]的研究結(jié)果表明，腦低灌注后白質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)性增生及促炎性改變可能與后續(xù)白質(zhì)損傷、脫髓鞘、軸突退化及連續(xù)空間記憶缺失有關(guān)，是血管認(rèn)知障礙發(fā)病機(jī)制中一個(gè)內(nèi)在因素，而針對(duì)這些途徑的靶向治療可能會(huì)為臨床治療提供新思路。

2 MRS

2.1 基本原理 MRS是利用原子核的磁共振現(xiàn)象和化學(xué)位移作用進(jìn)行特定原子核及其化合物定量分析方法。不同化合物的相同原子核之間，相同化合物的不同原子核之間，其共振頻率的差別是MRS的理論基礎(chǔ)。MRS具有臨床意義的主要代謝物參數(shù)有 N-乙酰天門冬氨酸（NAA）、肌酸（Cr/Pcr）、膽堿（Cho）、肌醇（mI）、乳酸（Lac）、脂質(zhì)（Lip）、谷氨酸和谷氨酰胺（Glx）等[11]。

2.2 研究應(yīng)用 利用1H-MRS對(duì)認(rèn)知障礙的研究已成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)之一。多項(xiàng)研究顯示，與正常對(duì)照組相比，VCI組病人在丘腦、海馬、顳葉、扣帶回等部位NAA含量和/或NAA/Cr比值降低[12-14]。其中，Zhu等[12]研究發(fā)現(xiàn)，VaMCI病人左額葉NAA/Cr比值與劍橋認(rèn)知測(cè)試-中文版（CAMCOG-C）的認(rèn)知評(píng)分及其在定向、語言和語言理解等項(xiàng)目的亞評(píng)分均呈正相關(guān)，VaMCI病人在左海馬區(qū)NAA/Cr比值降低，且記憶評(píng)分與NAA/Cr比值之間存在顯著的相關(guān)性。陸等[14]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，血管源性認(rèn)知障礙不同臨床發(fā)展階段腦內(nèi)代謝物含量亦存在差異，與VCIND組比較，VaD組左側(cè)扣帶回后部、海馬NAA/Cr比值更低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。還有研究提出，MRS對(duì)認(rèn)知障礙的病情預(yù)后監(jiān)測(cè)有一定的應(yīng)用價(jià)值，NAA和Cr絕對(duì)水平下降可預(yù)測(cè)病人認(rèn)知功能進(jìn)行性下降，這可能對(duì)疾病的預(yù)后及藥物干預(yù)效果的評(píng)價(jià)提供幫助[15]。

此外，由于不同病因引起的認(rèn)知障礙的代謝特點(diǎn)不同，1H-MRS還有助于VCI和AD等其他類型認(rèn)知障礙的鑒別診斷。一項(xiàng)臨床研究[16]發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組和AD組比較，VCI組病人左側(cè)丘腦NAA絕對(duì)濃度值降低，后扣帶回Cho和甘油磷酰膽堿絕對(duì)濃度值升高，Glx絕對(duì)濃度值下降；而AD組病人則表現(xiàn)為左額葉Glx絕對(duì)濃度值降低，后扣帶回NAA絕對(duì)濃度值降低。另有研究[17]發(fā)現(xiàn)，1H-MRS同樣可以有助于多領(lǐng)域遺忘型輕度認(rèn)知損傷（multiple-domain amnestic mild cognitive impairment,M-aMCI）[18]和VCIND的鑒別診斷，與正常對(duì)照組比較，M-aMCI和VCIND組中的所有區(qū)域的NAA/Cr比值均顯著降低；M-aMCI組在后扣帶回的Glu/Cr比值明顯低于VCIND組，VCIND組額葉白質(zhì)區(qū)的mI/Cr比值和側(cè)腦室周圍的白質(zhì)區(qū)Cho/Cr均顯著高于M-aMCI組。

3 BOLD-fMRI

3.1 基本原理 BOLD-fMRI主要有任務(wù)態(tài)和靜息態(tài)2種應(yīng)用模式。任務(wù)態(tài)主要是測(cè)量任務(wù)表現(xiàn)期間的大腦活動(dòng)，有block實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和事件相關(guān)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)2種主要實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｊ?。靜息態(tài)BOLD-fMRI被廣泛地應(yīng)用于功能性連接，探索大腦功能網(wǎng)絡(luò)改變引起的相關(guān)疾病[19-20]。靜息態(tài)fMRI分析方法主要包括：局部一致性、低頻振蕩振幅 （amplitude of low frequency fluctuation,ALFF）、功能連接、獨(dú)立成分分析、腦網(wǎng)絡(luò)等。目前國(guó)內(nèi)外針對(duì)VCI的研究多為靜息態(tài)fMRI對(duì)VCI的影響。

3.2 研究應(yīng)用 林等[21]研究發(fā)現(xiàn)在靜息態(tài)下VCIND病人較對(duì)照組的雙側(cè)額下回、顳上回以及左側(cè)島葉等司語言管理認(rèn)知區(qū)域的ALFF增強(qiáng)，在扣帶回、舌回、楔前葉等默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能連接點(diǎn)的ALFF減低；并且VCIND病人在扣帶回/楔前葉處的腦活動(dòng)改變與蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估評(píng)分呈顯著的正相關(guān)。陳等[22]研究發(fā)現(xiàn)VCI病人在眶額回、殼核、丘腦等處存在廣泛的ALFF值改變，其中左側(cè)殼核及丘腦的ALFF值與認(rèn)知功能損害相關(guān)。Lei等[23]研究發(fā)現(xiàn)由煙霧病導(dǎo)致的VCI表現(xiàn)出一種特定的ALFF內(nèi)在模式，且ALFF的變化與臨床認(rèn)知功能的減退相關(guān)。

4 SWI

4.1 基本原理 SWI是近年發(fā)展起來的一種根據(jù)不同組織間磁敏感性差異形成影像對(duì)比的新技術(shù)，能夠更敏感地顯示腦靜脈及腦內(nèi)微出血灶[24]。

4.2 研究應(yīng)用 Ii等[25]認(rèn)為對(duì)于老年人，在SWI序列中發(fā)現(xiàn)微出血病灶可以作為發(fā)現(xiàn)大腦淀粉樣血管病的有力工具。Liu等[26]通過研究腦皮質(zhì)缺血性血管性癡呆（subcortical ischemic vascular dementia，SIVaD）的腦鐵積累及其與認(rèn)知障礙的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)SIVaD病人左海馬、右尾狀核的相位值和神經(jīng)心理評(píng)分之間具有高度相關(guān)性，并提出了腦鐵沉積可能是SIVaD的生物標(biāo)志物，將影響著SIVaD的病理生理進(jìn)程。

5 PWI

5.1 基本原理 PWI反映的主要是組織中微觀血流動(dòng)力學(xué)信息，分為對(duì)比劑首次通過法和動(dòng)脈自旋標(biāo)記（arterial spin labeling，ASL）法。目前在利用 PWI對(duì)VCI的研究中較常用的為ASL技術(shù)，其對(duì)卒中病人側(cè)支循環(huán)的血流灌注改變極為敏感，因此還可以通過檢測(cè)側(cè)支循環(huán)的存在進(jìn)行疾病治療及認(rèn)知恢復(fù)的評(píng)價(jià)。

5.2 研究應(yīng)用 Sun等[27]利用ASL MRI技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)下血管性認(rèn)知功能損害組病人與無認(rèn)知障礙的SIVD組病人比較，前者皮質(zhì)腦血流量普遍減少，主要集中在左側(cè)海馬、左側(cè)顳上極、右上額眶葉、右內(nèi)側(cè)額眶葉、右側(cè)顳葉中部、雙側(cè)丘腦等部位。另有研究[28]發(fā)現(xiàn)，已存在MCI的AD病人與無認(rèn)知損害表現(xiàn)而后發(fā)展為輕度認(rèn)知減退病人相比，兩者ASL表現(xiàn)相似，從而提出ASL可能成為從正常人中篩選發(fā)生認(rèn)知障礙的高危人群的有效檢測(cè)方法。

6 小結(jié)

多模態(tài)fMRI能夠在VCI發(fā)生形態(tài)學(xué)改變前就提示腦組織微結(jié)構(gòu)及腦功能的改變[29]，對(duì)VCI早期診斷、干預(yù)、治療，甚至預(yù)后具有一定的研究及診斷價(jià)值，但目前fMRI對(duì)VCI的研究還存在一定局限性。例如：DTI的數(shù)據(jù)后處理較為繁瑣，病人不能完全配合fMRI的靜息態(tài)、任務(wù)態(tài)測(cè)定；病人檢查當(dāng)時(shí)的病理、生理狀態(tài)等都可能影響腦血流量的變化等；除典型腦血管病表現(xiàn)外，VCI疾病本身與其他病源性認(rèn)知損害是否存在腦結(jié)構(gòu)或功能差異，目前尚未得到較一致的結(jié)果。在未來的研究中，應(yīng)進(jìn)行針對(duì)VCI的MRI形態(tài)學(xué)與功能成像相結(jié)合的對(duì)比研究，以及將多模態(tài)MRI應(yīng)用于VCI的治療評(píng)估等。