伴糖尿病患者種植骨缺損的病因及治療的研究進(jìn)展

趙鵬飛 王琪

口腔疾病研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國(guó)家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院修復(fù)科 成都 610041

糖尿病作為種植修復(fù)的相對(duì)禁忌證，常因高血糖導(dǎo)致骨代謝異?；蚍N植體周圍炎的發(fā)生，引起種植區(qū)牙槽骨量嚴(yán)重缺損，最終造成骨整合和種植失敗[1]。伴糖尿病種植骨缺損是指對(duì)糖尿病患者進(jìn)行牙種植修復(fù)時(shí)伴隨的頜骨缺損狀態(tài)，可發(fā)生在種植前或種植后，如今尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療方法，目前臨床上多從調(diào)控血糖，控制全身和局部感染，局部骨增量，增強(qiáng)種植體骨整合等方面綜合治療，以提高種植成功率。本文就全身和局部?jī)煞矫鎸?duì)伴糖尿病種植骨缺損的病因及治療方式新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 伴糖尿病種植骨缺損的病因

糖尿病患者牙種植前后發(fā)生的骨缺損其病因、發(fā)病機(jī)制存在一定的差異。全身因素在糖尿病患者種植前骨缺損發(fā)病中占主要原因，而失牙前的牙周炎起了重要的局部作用。種植后患者大多進(jìn)行了血糖控制，因此局部因素是主要原因，種植后發(fā)生的骨缺損也是種植體周圍炎的表現(xiàn)。全身和局部因素互相影響、互相促進(jìn)，對(duì)口腔局部環(huán)境造成影響，最終導(dǎo)致骨缺損的產(chǎn)生。

1.1 患者全身因素

1.1.1 高血糖狀態(tài) 1型糖尿?。╰ype 1 diabetes mellitus，T1DM）的個(gè)體胰島素分泌減少、2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）的個(gè)體發(fā)生胰島素抵抗，以上情形所導(dǎo)致的全身高血糖狀態(tài)是糖尿病最為基礎(chǔ)的病理狀態(tài)。體內(nèi)慢性高血糖狀態(tài)會(huì)加速糖基化終產(chǎn)物（advanced glycation end product，AGE）的累積，與骨缺損密切相關(guān)。Al-Sowygh等[2]通過(guò)臨床研究證實(shí)：高血糖組相比對(duì)照組種植體周圍骨缺損程度更加嚴(yán)重，血糖水平越高的患者伴有更高程度的骨缺損，同時(shí)伴更高水平AGE，這兩者之間存在顯著正相關(guān)關(guān)系。AGE受體（receptor for AGE，RAGE）在特定細(xì)胞表面表達(dá)，高血糖狀態(tài)下上調(diào)，使細(xì)胞對(duì)AGE更敏感[3]。AGE與RAGE結(jié)合可通過(guò)絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）通路誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡[4]，并且能調(diào)控破骨細(xì)胞骨吸收[5]。關(guān)于高血糖引起骨吸收的具體體內(nèi)機(jī)制仍有待進(jìn)一步的研究。

1.1.2 炎性衰老 炎性衰老是機(jī)體衰老過(guò)程伴隨慢性促炎性反應(yīng)狀態(tài)[6]，可促進(jìn)衰老相關(guān)疾病（agerelated disease，ARD）的發(fā)生發(fā)展，包括糖尿病[7]。

糖尿病患者體內(nèi)炎性衰老狀態(tài)加劇致促炎反應(yīng)與抗炎反應(yīng)的平衡被破壞，促炎性因子升高，對(duì)調(diào)控骨吸收有重要意義。包括腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等炎性衰老相關(guān)分泌表型因子均可參與骨吸收調(diào)控，而TNF-α是被關(guān)注的熱點(diǎn)。Ko等[8]的研究表明：糖尿病小鼠模型高表達(dá)TNF-α可抑制新骨形成。也有一些體外實(shí)驗(yàn)[9]證實(shí)：TNF-α抑制成骨細(xì)胞增殖與分化，并促進(jìn)成骨細(xì)胞凋亡，活化破骨細(xì)胞，被認(rèn)為與骨缺損的機(jī)制密切相關(guān)。

氧化應(yīng)激是引起炎性衰老的主要原因，在糖尿病進(jìn)程中起到重要作用，此病理過(guò)程伴隨活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生增多，自由基清除障礙，并激活核因子κB（nuclear factor kappaB，NF-κB）通路，促進(jìn)細(xì)胞因子生成[10]，放大炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，自由基生成增加，形成自由基-炎性-衰老-自由基惡性循環(huán)。Patil等[11]通過(guò)臨床研究表明：伴T2DM牙周炎患者氧化應(yīng)激增強(qiáng)，探診深度與血清ROS水平呈正相關(guān)。另外，ROS與骨代謝異常聯(lián)系緊密，ROS可抑制具有多向分化潛力的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cell，MSC）向成骨細(xì)胞分化，被認(rèn)為是潛在機(jī)制[12]。

1.1.3 表觀遺傳學(xué)改變 有越來(lái)越多的證據(jù)[13]表明糖尿病患者相關(guān)基因表觀遺傳學(xué)的改變，并導(dǎo)致相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，與骨缺損的機(jī)制有關(guān)。Gallagher等[14]發(fā)現(xiàn)：高血糖環(huán)境使骨髓來(lái)源細(xì)胞產(chǎn)生組蛋白甲基化，導(dǎo)致促炎性細(xì)胞因子分泌增加，炎性反應(yīng)增強(qiáng)。這可能在骨缺損發(fā)生中起到一定的作用。Mori等[15]的研究發(fā)現(xiàn)：糖尿病狀態(tài)下小鼠骨髓來(lái)源細(xì)胞分泌性卷曲相關(guān)蛋白4（secreted frizzled-related protein 4，SFRP-4）基因因表觀遺傳學(xué)改變表達(dá)升高，可抑制成骨細(xì)胞活性，與骨質(zhì)減少有關(guān)。然而，這方面研究證據(jù)仍有限，期待更多關(guān)注。

1.2 患者口腔局部因素

牙周疾病被視為糖尿病的重要并發(fā)癥之一，菌斑是牙周炎始動(dòng)因子，較單純牙周炎組而言，伴糖尿病牙周炎中牙齦卟啉單胞菌與具核梭桿菌數(shù)量顯著升高，這可能與糖尿病患者更易患牙周炎，牙周組織破壞程度更為嚴(yán)重有關(guān)[16]。糖尿病可改變患者對(duì)口腔局部細(xì)菌環(huán)境的免疫反應(yīng)，使炎性浸潤(rùn)明顯增強(qiáng)[17]。糖尿病狀態(tài)下，牙周組織AGE的累積加重炎性浸潤(rùn)和ROS的產(chǎn)生，造成骨組織的破壞[18]。有研究[19]表明：T2DM伴牙周炎患者組齦溝液中ROS水平較非糖尿病牙周炎組及健康組均明顯升高。并且有研究[18]報(bào)道：T2DM伴牙周炎患者組齦溝液中IL-6較單純牙周炎組的明顯升高。IL-6等促炎性因子可刺激破骨細(xì)胞分化和骨吸收，并抑制骨形成，造成骨缺損。以上各因素使與牙周骨吸收直接相關(guān)，是造成糖尿病患者種植前骨缺損的主要局部因素。

種植后發(fā)生骨缺損是種植體周圍炎的表現(xiàn)，與牙周炎類似，種植體周圍炎同樣是菌斑始動(dòng)、宿主調(diào)節(jié)的牙周組織破壞性疾病，糖尿病也是引起種植體周圍炎的高危因素，已有越來(lái)越多的研究證實(shí)糖尿病與種植體周圍炎的關(guān)聯(lián)[20]。而其中的機(jī)制可能與伴糖尿病牙周炎發(fā)生類似。

2 伴糖尿病種植骨缺損的治療措施

由于患者全身狀況和口腔局部環(huán)境的共同作用造成種植區(qū)骨缺損的產(chǎn)生，因此，針對(duì)其治療也應(yīng)從全身和局部2個(gè)方面綜合考慮。在種植治療前應(yīng)進(jìn)行全身狀況評(píng)估，判斷引起并發(fā)癥及種植失敗的風(fēng)險(xiǎn)，并積極控制全身危險(xiǎn)因素，再考慮局部處理改善骨缺損，增進(jìn)骨整合，是提高種植成功率的前提。

2.1 全身處理

2.1.1 患者血糖管理 如前所述，高血糖狀態(tài)是導(dǎo)致骨缺損的病因之一，血糖控制情況越差，糖尿病對(duì)種植區(qū)骨缺損的影響也越大。在種植前后對(duì)患者血糖進(jìn)行精準(zhǔn)管理十分重要，可有效預(yù)防骨喪失并提高骨整合。動(dòng)物模型研究[21]顯示：胰島素治療可提高種植體周圍骨形成，并增加種植體-骨接觸（bone-to-implant contact，BIC），促進(jìn)骨整合。其他的降血糖藥物，如氨基胍、二甲雙胍和伏格列波糖均被認(rèn)為可促進(jìn)骨整合[22]。臨床研究[23]也證實(shí)了上述結(jié)論，糖基化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）水平可作為衡量前6～8周血糖控制情況的指標(biāo)，HbA1c 6%～8%為控制良好，8%～10%為普通，＞10%為較差，并通過(guò)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)HbA1c控制良好的患者具有更高的種植成功率，同時(shí)種植體周圍骨喪失也表現(xiàn)為更低水平。這個(gè)HbA1c分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)被廣泛采納，其他一些回顧性研究也有類似的結(jié)論。胰島素作為有效藥物已被廣泛應(yīng)用，然而有學(xué)者認(rèn)為單獨(dú)應(yīng)用胰島素不足以逆轉(zhuǎn)高血糖對(duì)骨代謝的負(fù)面影響，因而在聯(lián)合用藥方面逐漸有一些研究關(guān)注，如Wu等[24]發(fā)現(xiàn)：胰島素聯(lián)合維生素D3應(yīng)用糖尿病小鼠模型可有效提高種植體骨整合。

2.1.2 抗感染治療 盡管在不伴有糖尿病的患者應(yīng)用抗生素存在爭(zhēng)議，但是伴糖尿病種植患者仍被推薦預(yù)防性使用抗生素。由于糖尿病患者免疫系統(tǒng)的異常，對(duì)局部細(xì)菌環(huán)境的易感性增強(qiáng)，炎性浸潤(rùn)也更為嚴(yán)重，因此，預(yù)防性使用抗生素可以提高種植體的成功率。Morris等[25]對(duì)T2DM患者的前瞻性研究顯示：預(yù)防性使用抗生素組較對(duì)照組種植體成功率提高10.5%，這對(duì)于臨床有重要的指導(dǎo)意義。目前，使用較多的抗生素有阿莫西林、頭孢類、多西環(huán)素等，但抗生素的應(yīng)用與骨整合之間的關(guān)系仍未闡明，對(duì)于使用何種抗生素也沒有公認(rèn)的定論，因此需要更多的研究關(guān)注。

2.2 局部處理

2.2.1 骨增量 對(duì)于糖尿病患者種植前骨量不足的情況，可以考慮行骨增量手術(shù)。臨床上常用的骨增量手術(shù)都可以應(yīng)用于糖尿病患者，上頜竇提升術(shù)、onlay植骨術(shù)和引導(dǎo)性骨組織再生術(shù)（guided bone regeneration，GBR）在糖尿病患者中的應(yīng)用均有文獻(xiàn)報(bào)道。在這些研究中，種植體存留率顯示出了較大的差別[26-27]，這可能與血糖水平控制有關(guān)。Erdogan等[28]在血糖控制良好的T2DM組與健康對(duì)照組都進(jìn)行了種植修復(fù)及GBR，1年后2組成功率并無(wú)顯著差異。因此，在進(jìn)行骨增量手術(shù)前，應(yīng)考慮患者血糖水平。

而在種植體周圍炎引起骨缺損的治療中，也可考慮使用骨增量手段，但療效仍不確定，在糖尿病患者中少有文獻(xiàn)報(bào)道。對(duì)于骨增量手術(shù)在糖尿病患者中的應(yīng)用，現(xiàn)有的文獻(xiàn)研究仍有限，還需要有更系統(tǒng)與長(zhǎng)期的追蹤研究。

2.2.2 種植體界面改良 為了提高種植體穩(wěn)定性，已經(jīng)有大量的研究關(guān)注種植體界面改良，并取得了諸多進(jìn)展，在臨床上也得到應(yīng)用。而對(duì)于糖尿病患者種植體界面改良，有助于減少糖尿病對(duì)局部骨組織的不良影響，促進(jìn)骨整合，因此逐漸有研究關(guān)注。已經(jīng)有一些生物改性及物理化學(xué)改性方法在糖尿病動(dòng)物模型上取得了良好的效果，Yu等[29]發(fā)現(xiàn)：糖尿病小鼠模型上種植體表面MSC涂層有助于提高骨整合，此MSC-種植體復(fù)合體可以促進(jìn)骨生成。Schlegel等[30]對(duì)噴砂酸蝕處理（sandblasted, large grit, acid-etched，SLA）種植體與活性親水SLA（SLActive）種植體在糖尿病豬的骨整合表現(xiàn)進(jìn)行了評(píng)估，認(rèn)為SLActive種植體可促進(jìn)骨整合。Ma等[31]于種植體表面使用殼聚糖/羥磷灰石（chitosan/hydroxyapatite，CS/HA）涂層，通過(guò)體外與動(dòng)物體內(nèi)研究證明CS/HA涂層可促進(jìn)糖尿病條件下種植體骨整合。有研究[32]在多孔鈦合金表面單獨(dú)應(yīng)用CS涂層也可達(dá)到提高骨整合的目的，并且與抑制局部氧化應(yīng)激有關(guān)。越來(lái)越多的新型種植體表面改性技術(shù)在糖尿病小鼠中應(yīng)用并可達(dá)到促進(jìn)骨整合的目的，是未來(lái)的研究方向。

2.2.3 局部抗炎治療 對(duì)于糖尿病患者種植前牙周基礎(chǔ)治療的重要作用不可忽視，研究[33]證實(shí)：良好的牙周基礎(chǔ)治療和口腔衛(wèi)生維護(hù)可幫助控制血糖水平并降低種植體周圍炎性指標(biāo)，減少骨喪失。對(duì)于種植體周圍炎引起的骨缺損，可考慮局部機(jī)械性清創(chuàng)去除菌斑生物膜，包括手動(dòng)或超聲刮治、激光等治療，也可聯(lián)合局部抗生素如四環(huán)素類，然而，現(xiàn)有研究[34]表明這些措施無(wú)法獲得確切的療效，在糖尿病患者中的應(yīng)用也少有報(bào)道?？谇粌?nèi)局部藥物的應(yīng)用在促進(jìn)糖尿病患者種植體骨整合方面取得了一定的進(jìn)展。由于患者局部促炎性因子分泌增多，并加速骨吸收，因而有研究關(guān)注局部抗炎藥物的治療效果。Wang等[35]于糖尿病小鼠模型上建立TNF-α抗體控釋系統(tǒng)，可降低局部促炎性因子表達(dá)水平，同時(shí)促進(jìn)骨愈合。此外，一些生長(zhǎng)因子在體內(nèi)及體外研究中被發(fā)現(xiàn)有骨誘導(dǎo)作用，因此，逐漸有研究關(guān)注局部應(yīng)用生長(zhǎng)因子促進(jìn)骨整合的效果。

3 小結(jié)

糖尿病患者種植修復(fù)已成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，而其中骨缺損的治療關(guān)乎種植成功率，是治療的難點(diǎn)。糖尿病患者全身狀況與口腔局部狀況相互影響，互相促進(jìn)，導(dǎo)致骨缺損的產(chǎn)生。臨床上，針對(duì)伴糖尿病患者的種植已經(jīng)從傳統(tǒng)的關(guān)注血糖水平和單純抗感染治療，到如今的患者系統(tǒng)血糖管理、炎癥的局部控制和促進(jìn)骨整合的綜合治療方案，包括骨增量方法、種植體界面改性、局部藥物應(yīng)用等。而這些也需要更為長(zhǎng)期和系統(tǒng)的研究，為臨床治療提供新的理念和方法。由于伴糖尿病患者頜骨缺損的細(xì)胞及分子機(jī)制仍不完全明了，因而更多臨床和基礎(chǔ)研究對(duì)其治療方案的設(shè)計(jì)有重要的指導(dǎo)意義。