異種膠原蛋白基質(zhì)與自體結(jié)締組織移植瓣牙周軟組織增量效果的系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析

房方方 常雅琴 董迎春 秦莎莎 陳斌

1.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院牙周科 南京 210008；

2.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院麻醉科 南京 210008；

3.西安市疾病預(yù)防控制中心慢性非傳染性疾病防治科 西安 710054

牙周軟組織量不足是一種較為常見的臨床現(xiàn)象，可引起根面敏感和美學(xué)問(wèn)題，也可能影響局部菌斑控制。隨著人民對(duì)健康和美觀要求的提高，對(duì)牙周軟組織增量手術(shù)的需求日益增加。牙周軟組織增量材料包括：自體結(jié)締組織移植瓣（connective tissue graft，CTG）和異種膠原蛋白基質(zhì)（xenogeneic collagen matrix，XCM）。CTG是從患者硬腭區(qū)獲取的結(jié)締組織，無(wú)排斥反應(yīng)。臨床研究[1]表明，CTG可以顯著增加角化齦寬度（width of keratinized tissue，KTW）和角化齦厚度（thickness of keratinized tissue，TKT），利于邊緣齦的長(zhǎng)期穩(wěn)定。缺點(diǎn)是增加了新創(chuàng)面，增加了患者痛苦，且供區(qū)有限，同時(shí)易受自身角化齦質(zhì)量問(wèn)題的限制[2-3]。因此，目前學(xué)者們?cè)诜e極尋求CTG的替代材料，XCM是一種來(lái)源于豬的由Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白構(gòu)成的穩(wěn)定可吸收的三維基質(zhì)，已被批準(zhǔn)進(jìn)入臨床使用。臨床試驗(yàn)[4-5]表明XCM可以使KTW及TKT增加。與CTG比較，使用XCM可以獲得更佳的顏色匹配，減少術(shù)后并發(fā)癥、縮短手術(shù)時(shí)間，獲得更高的患者術(shù)后滿意度[6]，但存在移植物收縮、過(guò)敏及可能存在排斥反應(yīng)等缺點(diǎn)[7-8]。關(guān)于XCM與CTG在牙周軟組織增量效果上哪一個(gè)更具優(yōu)勢(shì)，目前尚無(wú)定論[9-11]。本研究將系統(tǒng)評(píng)價(jià)和分析二者對(duì)牙周軟組織增量的效果，包括KTW、TKT、平均根面覆蓋率（average recession coverage，ARC）、手術(shù)時(shí)間的差異，為口腔臨床醫(yī)生處理牙周軟組織量不足提供循證證據(jù)。

1 材料和方法

根據(jù)Cochrane手冊(cè)對(duì)干預(yù)措施進(jìn)行系統(tǒng)審查評(píng)價(jià)，比較XCM與CTG用于牙周軟組織增量的效果，主要指標(biāo)包括：KTW增加量、TKT增加量。次要指標(biāo)包括：ARC和手術(shù)時(shí)間。

1.1 檢索策略

本研究檢索了4個(gè)外文數(shù)據(jù)庫(kù)：PubMed、Web of Science、EMbase、Cochrane，在PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中以自由詞與MeSH主題詞結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，在Web of Science、EMbase、Cochrane中以自由詞進(jìn)行檢索。檢索詞包含：“gingival recession”、“keratinized gingival defect”、“soft tissue augmentation”、“collagen matrix”等。在中文數(shù)據(jù)庫(kù)：中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)中以“異種膠原蛋白基質(zhì)”、“膠原蛋白基質(zhì)”、“結(jié)締組織移植術(shù)”、“牙齦退縮”、“角化齦不足”為關(guān)鍵詞檢索，檢索時(shí)間為2000年1月至2018年7月，檢索式語(yǔ)言為英文和中文。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）研究類型：隨訪時(shí)間≥3個(gè)月的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）。2）研究對(duì)象：天然牙牙齦退縮者或薄扇型牙齦者及種植體周圍軟組織不足需進(jìn)行軟組織增量者。3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組使用XCM，對(duì)照組使用CTG。4）結(jié)局指標(biāo)：至少包括了KTW、TKT。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）研究對(duì)象包含以下情況的研究：手術(shù)位點(diǎn)曾進(jìn)行過(guò)膜齦手術(shù)；有患者對(duì)XCM過(guò)敏；手術(shù)位點(diǎn)包含正在移動(dòng)中的牙齒。2）研究對(duì)象有未控制的系統(tǒng)性疾病，未控制的牙周炎或口內(nèi)有不良修復(fù)體者。3）增量術(shù)與種植體植入同期進(jìn)行或在種植體植入前進(jìn)行手術(shù)。

1.3 文獻(xiàn)篩選

先利用EndnoteX 7軟件及手動(dòng)排除重復(fù)文獻(xiàn)，再按照上述的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，從題目和摘要排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，對(duì)不確定的文獻(xiàn)查找全文進(jìn)一步閱讀全文進(jìn)行篩選。最后對(duì)剩余文獻(xiàn)閱讀全文及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后，確定是否納入。以上過(guò)程均由2名人員獨(dú)立完成，對(duì)存在爭(zhēng)議之處兩人經(jīng)討論決定是否納入，如爭(zhēng)議無(wú)法確定征求第三者意見。

1.4 數(shù)據(jù)提取

由2名人員分別對(duì)納入的研究進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，任何有爭(zhēng)議之處，經(jīng)兩人討論決定，爭(zhēng)議無(wú)法消除，則征求第三者意見。提取數(shù)據(jù)信息包括：作者和出版時(shí)間、研究設(shè)計(jì)、研究開展地區(qū)、受試者人數(shù)和年齡、干預(yù)措施與對(duì)照措施、隨訪時(shí)間、測(cè)量時(shí)間、KTW、TKT、ARC、手術(shù)時(shí)間等。

1.5 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

由2名評(píng)估者對(duì)納入的RCT根據(jù)《Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)》5.1.0版本進(jìn)行評(píng)估，評(píng)價(jià)條目有：1）隨機(jī)分配方案的產(chǎn)生；2）隱蔽分組；3）對(duì)患者及醫(yī)生實(shí)施的盲法；4）對(duì)結(jié)果評(píng)價(jià)實(shí)施盲法；5）不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)；6）選擇性報(bào)告結(jié)果；7）其他偏倚。有爭(zhēng)議之處兩者討論決定，爭(zhēng)議無(wú)法消除，則征求第三者意見。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

采用Revman 5.3進(jìn)行Meta分析并繪制森林圖，采用均數(shù)差（mean difference，MD）為分析統(tǒng)計(jì)量，均計(jì)算95%可信區(qū)間（confidence interval，CI），根據(jù)測(cè)量時(shí)間的不同進(jìn)行亞組分析。采用χ2檢驗(yàn)異質(zhì)性，檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量為I2值，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1。若研究間無(wú)明顯異質(zhì)性（I2≤50%，P＞0.10）采用固定效應(yīng)模型；若研究間存在明顯異質(zhì)性（I2＞50%，P＜0.10），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，分析異質(zhì)性的可能來(lái)源。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果

中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索到359篇文獻(xiàn)，英文數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索到文獻(xiàn)2 619篇，初篩后獲得文獻(xiàn)144篇，篩選后對(duì)41篇文獻(xiàn)閱讀全文，排除非臨床試驗(yàn)11篇，非RCT文獻(xiàn)5篇，同一試驗(yàn)2篇，無(wú)CTG對(duì)照組9篇，手術(shù)非種植體植入3個(gè)月后進(jìn)行3篇，1篇未知偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高，最終納入10篇文獻(xiàn)。

2.2 納入研究的基本情況

在納入的10項(xiàng)臨床RCT中，共282名研究對(duì)象，496個(gè)試驗(yàn)位點(diǎn)。5項(xiàng)研究針對(duì)牙齦退縮增加角化齦，4項(xiàng)研究針對(duì)種植體周圍軟組織缺損進(jìn)行軟組織增量，1項(xiàng)研究既包含種植體也包含天然牙牙齦退縮。XCM的材料均為豬膠原基質(zhì)。納入研究的基本特征詳見表1。8項(xiàng)研究報(bào)道了KTW值，5項(xiàng)研究報(bào)道了TKT值。4項(xiàng)研究報(bào)道了術(shù)后的ARC。

2.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

因?yàn)槭中g(shù)取瓣無(wú)法對(duì)術(shù)者及患者實(shí)施盲法，對(duì)手術(shù)操作步驟描述詳細(xì)的研究給予實(shí)施偏倚低風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。2項(xiàng)研究為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，1項(xiàng)研究為較高的未知偏倚風(fēng)險(xiǎn)，6項(xiàng)研究為中等程度的未知偏倚風(fēng)險(xiǎn)（表2）。

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)Tab 2 Risk of bias of included studies

2.4 統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

2.4.1 KTW增量 8項(xiàng)研究測(cè)量記錄了KTW，共包括205名研究對(duì)象的421個(gè)試驗(yàn)位點(diǎn)。根據(jù)測(cè)量時(shí)間的不同分為3個(gè)亞組（術(shù)后3、6、12個(gè)月）進(jìn)行分析（圖1）。

結(jié)果顯示：組內(nèi)無(wú)顯著異質(zhì)性（I2＜50%，P＞0.10），采用固定效應(yīng)模型，在術(shù)后3個(gè)月與6個(gè)月時(shí)，XCM組與CTG組獲得的KTW無(wú)顯著區(qū)別（P＞0.05）；術(shù)后12個(gè)月CTG組的效果優(yōu)于XCM組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4.2 TKT增量 5項(xiàng)研究測(cè)量記錄了TKT，共包括139名研究對(duì)象的284個(gè)試驗(yàn)位點(diǎn)。根據(jù)測(cè)量時(shí)間的不同分為3個(gè)亞組（術(shù)后3、6、12個(gè)月）行Meta分析（圖2）。各亞組內(nèi)無(wú)顯著異質(zhì)性（I2=0，P＞0.10），選擇固定效應(yīng)模型；術(shù)后3個(gè)月時(shí)，在TKT增加效果上，CTG組與XCM組無(wú)差異（P＞0.05）；術(shù)后6、12月的結(jié)果示，CTG組獲得TKT較XCM組多，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4.3 ARC 4項(xiàng)研究測(cè)量記錄了ARC，根據(jù)測(cè)量時(shí)間分為2個(gè)亞組（術(shù)后6、12個(gè)月）（圖3）。結(jié)果示：在2個(gè)亞組內(nèi)存在異質(zhì)性（I2＞50%，P＜0.10），選擇隨機(jī)效應(yīng)模型；術(shù)后6個(gè)月時(shí)，XCM組與CTG組的ARC無(wú)顯著區(qū)別（P＞0.05）；術(shù)后12個(gè)月時(shí)，CTG組獲得的ARC高于XCM組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4.4 手術(shù)時(shí)間 5項(xiàng)研究報(bào)道了從受體區(qū)預(yù)備的第一個(gè)切口開始至最后一針縫合所用時(shí)間，其中3項(xiàng)研究給出了均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差，研究間無(wú)顯著異質(zhì)性（I2＜50%，P＞0.10），選擇固定效應(yīng)模型。

XCM組的手術(shù)時(shí)間較CTG的短16.13 min；95%CI[-17.76，-14.50]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在其他2項(xiàng)研究中，一項(xiàng)研究[15]給出了手術(shù)時(shí)間的平均數(shù)（XCM組：32.5 min，CTG：46.25 min），另一項(xiàng)研究[21]（與Thoma等[11]為同一項(xiàng)試驗(yàn)）給出了手術(shù)時(shí)間的中位數(shù)（XCM組：39 min，CTG組：34 min），手術(shù)時(shí)間XCM組均短于CTG組。

圖2 TKT增量的Meta分析結(jié)果Fig 2 Meta-analysis of the increase in TKT

圖3 ARC的Meta分析結(jié)果Fig 3 Meta-analysis of ARC

3 討論

目前，冠向復(fù)位瓣術(shù)聯(lián)合CTG的雙層瓣技術(shù)被認(rèn)為是增加牙周軟組織量術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式[22]，但該技術(shù)存在2個(gè)術(shù)區(qū)，增加了術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，冠向復(fù)位瓣術(shù)聯(lián)合XCM的術(shù)式簡(jiǎn)化了手術(shù)程序，能降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。臨床研究[23]表明，手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)1 min，術(shù)后疼痛和腫脹發(fā)生率增加3%～4%。Nevins等[4]研究從臨床組織學(xué)角度比較了使用XCM與自體組織齦瓣治療牙齦退縮的效果，術(shù)后13周時(shí)，XCM組和AGG組角化上皮的厚度分別為（294±17.9）、（349±100）μm，結(jié)果顯示，兩者在誘導(dǎo)結(jié)締組織形成及上皮化上無(wú)顯著區(qū)別。本研究關(guān)注XCM與CTG在獲得牙周和種植體周圍軟組織量（KTW增量、TKT增量）上有無(wú)差異，以及牙齦退縮患者獲得根面覆蓋率上有無(wú)差異。本次Meta分析納入的10項(xiàng)研究均為RCT，均描述了隨機(jī)序列的產(chǎn)生，7項(xiàng)研究在分配隱藏方面描述清晰；在實(shí)施偏倚上，9項(xiàng)研究均清晰地描述詳細(xì)的手術(shù)步驟，偏倚風(fēng)險(xiǎn)低。有9項(xiàng)研究的資金支持來(lái)源于生產(chǎn)廠家，均聲明無(wú)利益關(guān)系，總體上來(lái)說(shuō)，10篇研究中僅有2篇為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。Meta分析結(jié)果示：無(wú)論使用XCM還是CTG，均增加了牙周及種植體周圍的軟組織量。在KTW增量方面，在術(shù)后3個(gè)月與6個(gè)月時(shí)，XCM與CTG無(wú)差異，術(shù)后12個(gè)月時(shí)，CTG效果略優(yōu)于XCM（P＜0.05）。在TKT增量方面，在術(shù)后3個(gè)月時(shí)XCM與CTG效果無(wú)差異，術(shù)后6個(gè)月與12個(gè)月，XCM效果略差于CTG（P＜0.05）；但術(shù)后6個(gè)月的研究只有1項(xiàng)，樣本量較小。在ARC上，術(shù)后6個(gè)月時(shí)使用XCM與CTG無(wú)顯著區(qū)別，術(shù)后12個(gè)月時(shí)，CTG效果更佳（P＜0.05）。研究間的異質(zhì)性較大，這可能是由于ARC的測(cè)量與牙體解剖形態(tài)及牙位是否扭轉(zhuǎn)有關(guān)。另外，難以識(shí)別的釉牙骨質(zhì)界會(huì)影響測(cè)量結(jié)果的準(zhǔn)確性。在手術(shù)時(shí)間上，XCM則顯著短于CTG（P＜0.05）。

目前，關(guān)于XCM與CTG軟組織增量術(shù)的大樣本臨床研究較少，缺乏統(tǒng)一的測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)，有4項(xiàng)研究[11,14,16,24]是使用擴(kuò)大針等利器刺穿角化齦這種有創(chuàng)測(cè)量方法測(cè)得TKT的，另有1項(xiàng)研究[19]使用超聲儀器測(cè)得軟組織厚度。TKT的測(cè)量部位也不一致，測(cè)量位置有缺牙區(qū)牙槽嵴頂、牙根方、膜齦聯(lián)合處和頰側(cè)牙齦中央部位等。Thoma等[11]為控制測(cè)量位點(diǎn)的一致性，制作了個(gè)性化支架，其測(cè)量方式更為合理。在納入的研究中，隨訪時(shí)間最長(zhǎng)的是12個(gè)月，觀察時(shí)間均較短，尚需隨訪時(shí)間較長(zhǎng)的高質(zhì)量RCT才能得到更穩(wěn)定可靠的結(jié)論。

在術(shù)后12個(gè)月時(shí)，XCM獲得的KTW、TKT增量較CTG少，但數(shù)值相差較小。XCM獲得的ARC較CTG低，但使用XCM的手術(shù)時(shí)間較短，術(shù)后反應(yīng)輕，臨床醫(yī)生可以根據(jù)患者個(gè)人意愿或患者自身?xiàng)l件來(lái)進(jìn)行選擇，CTG不足時(shí)如多個(gè)牙位需軟組織增量患者，可以選擇XCM替代CTG進(jìn)行牙周軟組織增量。

現(xiàn)有證據(jù)表明：XCM與CTG在牙周軟組織增量上的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但從臨床上來(lái)看，增量數(shù)值相差較?。皇褂肵CM可以減少手術(shù)時(shí)間、減輕患者痛苦，因此臨床上可考慮使用XCM代替CTG進(jìn)行牙周軟組織增量。但是，由于納入研究數(shù)量較少，尚需隨訪時(shí)間更長(zhǎng)的、多中心、大樣本、前瞻性臨床RCT來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證該問(wèn)題。