新輔助化療治療晚期卵巢癌的研究進(jìn)展

胡丹，王欣，張傢鈞，楊永秀

卵巢癌是發(fā)達(dá)國家婦女癌癥死亡的第四大最常見原因，每年在全球范圍內(nèi)奪走超過15萬人的生命[1]。由于目前暫無有效的卵巢癌篩查方式，且其早期臨床癥狀不明顯，據(jù)國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）的統(tǒng)計(jì)，約三分之二的患者發(fā)現(xiàn)卵巢癌時(shí)已達(dá)中晚期[2]。晚期卵巢癌（advanced ovarian cancer，AOC）是一種異質(zhì)性疾病[3]，需要一系列嚴(yán)格的治療程序才能達(dá)到最佳的治療效果。目前比較公認(rèn)的治療方法是分期開腹，先進(jìn)行初始腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（primary debulkingsurgery，PDS），然后進(jìn)行鉑類化療。近年來，新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）與間歇性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（interval debulking surgery，IDS）的聯(lián)合應(yīng)用被認(rèn)為是一種替代一線治療的方法，其優(yōu)勢在于術(shù)中、術(shù)后不良反應(yīng)少，更容易被患者接受。但目前對NACT仍缺乏大量樣本前瞻性隨機(jī)對照研究，NACT在AOC治療中的價(jià)值仍存在爭議。因此對于初診患者來說，如何選擇治療方式在臨床上仍是個(gè)難題。

1 NACT的含義、適用條件及實(shí)施前的評估

1.1 NACT的含義 NACT被認(rèn)為是AOC患者直接行PDS的一種替代方案，是在行IDS前應(yīng)用基于鉑類藥物的化療方案以減小腫瘤體積。NACT的使用可能使患者圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率降低，從而提高患者術(shù)后生活質(zhì)量[1]，因此越來越多的婦科腫瘤醫(yī)師更愿意選擇NACT對AOC患者進(jìn)行治療。Meyer等[4]提出2001—2012年，NACT的使用率在ⅢC期卵巢癌患者中從16%上升到了34%（P＜0.001），在Ⅳ期卵巢癌患者中從41%上升到了62%（P＜0.001）。

1.2 NACT的適用條件 目前對于AOC患者來說，NACT的選擇無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。2011年Vergote等[5]推薦使用NACT治療AOC患者，其選擇標(biāo)準(zhǔn)包括以下內(nèi)容：①腸系膜上動(dòng)脈周圍或肝門后存在直徑大于2 cm的腫瘤組織，②肝內(nèi)轉(zhuǎn)移或腹腔外轉(zhuǎn)移（不包括可切除的腹股溝淋巴結(jié)或鎖骨上淋巴結(jié)），③一般情況欠佳，④廣泛的漿膜浸潤導(dǎo)致腸管切除范圍大于1.5 m，⑤無法輕易切除腫瘤的女性。2016年婦科腫瘤學(xué)會(huì)和美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)發(fā)表的臨床實(shí)踐指南中指出，對于所有被懷疑為AOC的婦女來說，具有較高圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)或術(shù)后殘留癌灶小于1 cm可能性較低的婦女應(yīng)接受NACT；如果圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)較低，且術(shù)后殘留癌灶小于1 cm（理想的情況是沒有可見的疾?。┛赡苄暂^高，則首選PDS[6]。

1.3 NACT實(shí)施前的評估 2016年婦科腫瘤學(xué)會(huì)和美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)發(fā)表的臨床實(shí)踐指南中指出所有被懷疑為AOC的婦女在開始治療前都應(yīng)由婦科腫瘤醫(yī)師進(jìn)行專業(yè)的評估。主要的臨床評估包括腫瘤標(biāo)記物、計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）檢查、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET-CT）及腹腔鏡探查術(shù)等。

CA125和人附睪蛋白4（HE4）是用于監(jiān)測卵巢癌病情變化的重要腫瘤標(biāo)志物，其表達(dá)水平高低與腫瘤負(fù)荷程度相關(guān)，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于卵巢癌的早期診斷。Xi等[7]在其研究中發(fā)現(xiàn)，使用單個(gè)腫瘤標(biāo)志物檢測時(shí)，CA125的敏感度最高，HE4特異度最高，而當(dāng)CA125和HE4聯(lián)合檢測時(shí)，其敏感度可達(dá)92.18%。

CT檢查具有潛在的預(yù)測能力，Kadoya等[8]研究發(fā)現(xiàn)，獨(dú)立的CT檢查對AOC患者術(shù)前評估的準(zhǔn)確性并不高。MRI軟組織圖像對比度好，可對組織結(jié)構(gòu)及其位置進(jìn)行詳細(xì)的觀察。與其他影像學(xué)技術(shù)相比，對疑似卵巢癌患者的術(shù)前評估有更高的診斷價(jià)值[9]。PET-CT檢查能顯示細(xì)胞對葡萄糖的吸收，檢測到腫瘤細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的情況，能更好地鑒別卵巢良、惡性腫瘤[10]。Lee等[11]指出術(shù)前PET-CT比CT更能準(zhǔn)確評估包括淋巴結(jié)浸潤在內(nèi)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況。同時(shí)Hynninen等[12]指出67%的AOC患者術(shù)前行PET-CT檢測到了腫瘤細(xì)胞遠(yuǎn)處淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，幾乎是單獨(dú)CT檢出率的兩倍。腹腔鏡探查對于瘤負(fù)荷的評估安全可行[13]。

綜上所述，使用單一方法篩選AOC患者均存在一定局限性。因此，建議臨床上使用兩種或兩種以上方法對AOC患者進(jìn)行綜合評估。

術(shù)后癌灶的殘余程度（residal degree，RD）被認(rèn)為是最重要的評估預(yù)后的指標(biāo)。1975年Griffiths等[14]證實(shí)手術(shù)后RD在0～0.5 cm，0.6～1.0 cm，1.1～1.5 cm，＞1.5 cm的患者生存期分別為39個(gè)月，29個(gè)月，18個(gè)月和11個(gè)月。外科手術(shù)病灶的清除范圍基于外科醫(yī)生的視覺評估，自20世紀(jì)80年代以來，最優(yōu)減滅的定義發(fā)生了變化；術(shù)后RD直徑從＜2 cm提升到＜1 cm，且未來的目標(biāo)是不留下任何宏觀病灶[15]。與次優(yōu)減滅手術(shù)相比，最優(yōu)減滅手術(shù)會(huì)明顯提高患者的生存率。然而，外科醫(yī)生在手術(shù)時(shí)容易對殘留病灶出現(xiàn)有偏見的主觀評估。由于組織硬化或其他因素，RD評估的不準(zhǔn)確現(xiàn)象也是很常見的[16]。

2 NACT的方案及用藥途徑

2.1 化療方案 NACT多采用以鉑類為基礎(chǔ)聯(lián)合紫杉醇的方案。常用藥物為紫杉醇+順鉑/卡鉑，目前第三代鉑類抗癌藥物奧沙利鉑在臨床中也已得到應(yīng)用[17]。還有學(xué)者曾提出莫能菌素與奧沙利鉑可以產(chǎn)生協(xié)同作用，抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)人卵巢癌細(xì)胞的凋亡。后期的研究也證實(shí)了這一理論[18]。在過去的十年里，AOC的化療方案已經(jīng)有了很大的進(jìn)展。2013年，日本婦科腫瘤研究組（Japanese Gynaecologic Oncology Group，JGOG）3016發(fā)表的研究表明紫杉醇（1次/周）與卡鉑（每3周1次）的聯(lián)合使用可使患者的無進(jìn)展生存期（progression-freesurvival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）有顯著改善[19]。每周給予紫杉醇可以增強(qiáng)抗腫瘤細(xì)胞的活性，具有更強(qiáng)的抗血管生成作用，使得人體耐受性更好。然而意大利一項(xiàng)涉及多個(gè)研究中心的卵巢癌試驗(yàn)（the Multicentre Italian Trials in Ovarian cancer，MITO-7）提出對患者來說每周使用低劑量的卡鉑和紫杉醇的效果并不優(yōu)于每3周使用卡鉑和紫杉醇[20]。因此還需要更多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)。

2.2 給藥途徑 NACT給藥途徑包括靜脈給藥、動(dòng)脈介入給藥及腹腔熱灌注化療（intraperitoneal hyperthermic chemotherapy，IPHC）等。靜脈給藥能有效殺滅血管內(nèi)瘤栓，減輕癥狀，改善身體情況，為手術(shù)創(chuàng)造條件。IPHC通過將細(xì)胞毒性作用集中在腹腔內(nèi)，使高濃度的藥物直接進(jìn)入腹腔從而消除殘留疾病，且大量循環(huán)灌注液可將脫落的腫瘤組織沖刷出體外，促進(jìn)盆腹腔臟器與灌注液充分接觸，降低全身不良反應(yīng)發(fā)生率，避免了盆腔種植轉(zhuǎn)移及局部復(fù)發(fā)[21]。由于卵巢位置較深，卵巢癌主要通過腹腔內(nèi)局部擴(kuò)散傳播，使得IPHC成為晚期卵巢癌給藥的理想途徑。動(dòng)脈灌注化療具有藥物對組織的首過效應(yīng)優(yōu)勢，但目前由于療效不確定、支持證據(jù)較少，尚未被廣泛認(rèn)可。

NACT的療程通常為2～3個(gè)周期，過多療程可能會(huì)增加患者耐藥性的發(fā)生。Rauh-Hain等[22]觀察了使用鉑類藥物化療后復(fù)發(fā)的患者，發(fā)現(xiàn)A組（先行NACT后行手術(shù)）中抗鉑（6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)）比例為88%，而B組（直接手術(shù)）抗鉑比例為55.3%（P=0.001），這一結(jié)論可能會(huì)為NACT不能進(jìn)一步改善患者的生存率提供依據(jù)。

3 NACT在臨床上的應(yīng)用及對AOC患者預(yù)后的影響

近二十年來4項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)曾表明，NACT+IDS對AOC患者的治療效果并不遜于PDS。NACT雖然對術(shù)前患者癌灶及CA125等各項(xiàng)腫瘤標(biāo)志的控制有顯著療效，但對于是否改善患者預(yù)后和生存率等仍缺少大量臨床前瞻性資料。但目前可以確定的是NACT在一定程度上可以減少術(shù)中不良反應(yīng)對患者的影響。Vergote等[23]發(fā)表的EORTC-55971隨機(jī)試驗(yàn)指出，PDS組手術(shù)相關(guān)不良反應(yīng)（出血、靜脈血栓栓塞、感染、尿失禁、胃腸道的不良反應(yīng)等）的發(fā)生率明顯高于NACT+IDS組。2013年Glasgow等[24]對104例分別行PDS和NACT+IDS治療且年齡＞70歲的AOC患者進(jìn)行了回顧性數(shù)據(jù)研究，所得出的結(jié)論是：與PDS組相比，NACT+IDS組老年患者術(shù)中行腸切除術(shù)較少（小腸，0%vs.14.5%，P=0.009；大腸，14.3%vs.25.8%，P＜0.001），失血量明顯減少（P=0.01），住院天數(shù)明顯減少（P=0.04），重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）住院時(shí)間明顯縮短（P=0.02），且術(shù)中、術(shù)后血栓栓塞事件也較少（P=0.03）。

NACT+IDS治療方案是否能提高AOC患者的總生存期和預(yù)后在臨床上仍缺少大量研究資料證實(shí)，但目前的資料顯示NACT+IDS組與PDS組相比，總生存期、無進(jìn)展生存期及總生存率中值（MDS）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，甚至PDS組預(yù)后要優(yōu)于NACT+IDS組。一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果表明對于AOC患者來說，PDS組，NACT+IDS組，姑息組的MDS分別為31.9個(gè)月、23.8個(gè)月和1.5個(gè)月（P=0.001），且PDS組無殘余癌灶患者的MDS為55.5個(gè)月，明顯優(yōu)于NACT+IDS組（36.7個(gè)月，P=0.002）。隨訪兩年后NACT+IDS組的死亡風(fēng)險(xiǎn)較PDS組相比增加了81%（HR=0.81，95%CI：1.39～2.35），但是隨訪兩年內(nèi)各組患者總體生存率無差異（HR=1.05，95%CI：0.85～1.30）[25]。李昱川[26]曾指出AOC患者行NACT+IDS治療的手術(shù)時(shí)間、出血量、最佳減滅率和并發(fā)癥率都顯著優(yōu)于PDS（P=0.016，P=0.016，P=0.025，P=0.004），但是2組患者的術(shù)后1年及術(shù)后3年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.231，P=0.219），所以對于AOC患者來說，術(shù)前NACT雖然不能提高患者的術(shù)后1年及術(shù)后3年的生存率，但可以對癌細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用，同時(shí)降低手術(shù)難度、減少圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生，有利于提高患者的生活質(zhì)量和改善預(yù)后。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果指出NACT+IDS與PDS相比，總生存期（HR=0.93，95%CI：0.81～1.06）或無進(jìn)展生存期（HR=0.97，95%CI：0.86～1.09）沒有顯著差異，NACT+IDS的術(shù)后并發(fā)癥較少（HR=0.37，95%CI：0.19～0.72），手術(shù)最佳減滅率高（HR=1.69，95%CI：1.50～1.91）[27]。但無論疾病殘留的程度如何，PDS的總生存期比NACT+IDS更長。最近有作者提出NACT可能與改善Ⅳ期卵巢癌患者生存率有關(guān)，對于Ⅳ期卵巢癌患者可能更可取。該理論目前尚無足夠數(shù)據(jù)去證實(shí)。

4 結(jié)語與展望

NACT可縮小腫瘤組織體積，減少術(shù)中應(yīng)激及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，為后期手術(shù)成功提供條件。但能否改善患者的總生存期和無進(jìn)展生存期仍有一定爭議。NACT的實(shí)施仍有諸多問題需要解決。目前的數(shù)據(jù)研究分類太過片面，對于AOC患者來說應(yīng)將年齡、術(shù)前高疾病負(fù)擔(dān)對患者預(yù)后的影響等因素考慮進(jìn)去[28]，同時(shí)未來的研究應(yīng)該前瞻性地比較PDS和NACT+IDS術(shù)后RD分層的患者生存結(jié)果。另外，標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范化的術(shù)后化療是影響預(yù)后的重要因素，雖然NACT+IDS化療的總周期數(shù)與PDS術(shù)后的化療周期相當(dāng)，但是NACT化療方式及IDS術(shù)后化療周期缺乏足夠的數(shù)據(jù)分析。最重要的是，NACT后可能會(huì)導(dǎo)致潛在病灶無法切除干凈，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)及化療耐藥的發(fā)生[29]。因此，把NACT作為AOC患者推薦治療方法之前，仍待更多的臨床數(shù)據(jù)予以證實(shí)。